随着治疗理念与研究证据的更新，乳腺癌新辅助化疗作为乳腺癌治疗的重要策略越来越受到国内外专家学者们的重视。但是，也正因为理念与证据的不断更新，所以在学术界、临床实践中，从新辅助人群的选择到术后强化策略产生了很多热点与争议点。其中乳腺癌新辅助化疗方案的设计是热点中的大热，原因是近几年涌现了许多高pCR率的方案，国内外指南意见并不统一，导致临床医生“有了指南，却找不着北”的感觉。下面，我就乳腺癌新辅助化疗方案设计的基本原理、基本逻辑谈谈个人看法。

 

 

 

关于哪些乳腺癌人群适合新辅助化疗，这几年变化比较大。今年美国2大指南NCCN与ASCO指南握手言欢，一致认为HER2+/三阴乳腺癌新辅助化疗人群的肿瘤负荷的最低阈值是“T＞1cmN0”。在中国，2021年CBCS指南尽管措辞不同，但接纳了HER2+/三阴乳腺癌新辅助化疗的肿瘤负荷的最低阈值是“T＞2cmN0”，与另一重磅级指南CSCO-BC指南也握手言欢。不管是“T＞1cmN0”，还是“T＞2cmN0”如何争议，都不影响我们讨论的关键问题-新辅助化疗人群关键特征问题。

 

通过分析，我们不难发现，不管是传统“服务于手术“的新辅助化疗人群（局部晚期、肿瘤较大不可保乳、淋巴结阳性不可前哨）还是当代的“服务于敏感性判断”的新辅助化疗人群（T＞2cmN0的HER2+/三阴乳腺癌，当然你也可以认可T＞1cmN0）这些人群的共性特征是“可治愈或潜在可治愈”人群。既然是“可治愈或潜在可治愈”，我们必然需要以改善生存为根本目的想方设法治愈她们（见图1）。

 

图1：新辅助人群的特征决定改善生存是其根本目的

 

 

回顾新辅助化疗的历史，新辅助化疗一开始是被动的，因为临床上存在部分患者肿瘤负荷很大，难以手术，不得不进行化疗以缩小肿瘤负荷，便于进行手术。但自B18/27研究那个时代开始，新辅助化疗已经逐步变成“被动+主动”治疗模式，尤其是当代临床实践，由于经典的CREAT-X、KATHERINE研究以及最新的OlympiA、KEYNOTE-522 研究数据的涌现，“主动”进行新辅助化疗的人群越来越多。尽管时代变迁，但是新辅助化疗是系统治疗的身份并未改变。而系统治疗是全身性治疗，全身治疗的根本使命就是通过它来解决“亚临床转移灶”问题，改变患者生存命运，是其他疗法无法替代（见图2）。至于“服务于手术”只是新辅助化疗作为系统治疗的一个“衍生品”。

 

综上所述，离开生存谈新辅，就像离开物质谈婚姻一样，物质（生存之本）与爱情（pCR)对于婚姻都很重要，但是物质是基础，是维持婚姻长久的基础。

 

图2 新辅助化疗作为系统治疗其首要使命是预防复发，改善生存

 

 

 

传统认为乳腺癌的转移方式有3个：局部浸润、淋巴道转移与血行转移。如果将患者体内乳腺癌细胞比喻为庄稼地里长的杂草，那么局部浸润形成的乳房内病灶、淋巴道转移形成的区域淋巴结病灶就是“露在地面上的草”，而血行转移形成的亚临床远处转移灶就是“藏在地面下的根”。新辅助化疗就象农民喷洒“除草剂”，其根本目标一定是既要斩草，更要除根。

 

图3：新辅助化疗与喷洒除草剂的原理相似

 

 

不可否认“地面上的草没了（pCR)”，其地面下的“草根（亚临床转移灶）”被除掉的概率要比那些“地面上还有草（non-pCR)”要低。但是，不能将“地面上的草没了（pCR)”与“地面下的草根（亚临床转移灶）没了（生存改善）”完全划等号（见图3）。

 

研究表明相当一部分患者即使新辅助化疗达到pCR仍会复发，这与初始肿瘤负荷、亚型、新辅助化疗方案等有关（见图4）。反过来，即使non-pCR，许多患者也不会复发（CREAT-X研究中non-pCR术后未做任何强化治疗组5年DFS 67.6%；KATHERINE研究中non-pCR术后未做TDM1强化治疗组3年iDFS77.0%），这说明相当大一部分患者经过新辅助化疗后，虽然“地面上的草”还在，但是“地面下的根没有了”。这一点尤其需要重视，就是相当一部分患者的生存改善未必表现在“pCR”上（见图3）。

 

图4：相当一部分患者即使pCR也会出现复发

 

正因为如此，新辅助化疗方案的设计既要斩草，更要除根。所以，2021年St Gallen专家共识在讨论什么是“标准”新辅助化疗的问题上，80%以上的专家认为有“改善生存”证据的方案才是“标准”新辅助化疗方案（见图5）。大家再按照这个逻辑往上推，什么方案具有充分“改善生存”证据？不言而喻，是辅助化疗方案！因为只有辅助方案的研究，其主要研究终点指标才是生存指标（当然包括新辅助中的既包括pCR又包括生存指标的“双终点”研究）。

 

图5 2021年St Gallen专家共识的“标准”新辅助方案设计

 

 

 

时代进步，当今的新辅助策略提供2次“除根”的机会（见图6），一次就是术前新辅助化疗本身。在前面的内容中已经花了大量笔墨谈如何设计术前新辅助方案，在此不再赘述。下面重点谈一下为什么要“顾后”。

 

图6 新辅助策略提供2次“除根”的机会

 

 

经典的CREAT-X、KATHERINE研究以及最新的OlympiA研究都告诉我们“顾后”对乳腺癌新辅助人群“除根”的重要性。正是因为很重要，所以我们在设计新辅助方案时就要考虑到“顾后”的问题，不同的新辅助化疗方案的“non-pCR”所传递的信息是不同的，CREAT-X、KATHERINE研究的non-pCR信息主要来自于蒽环与紫杉方案，尤其是CREAT-X研究，没有含铂方案；KATHERINE研究的non-pCR信息主要来自大分子抗-HER2单抗。有人认为，都是“non-pCR"，有什么不同？个人认为经过不同新辅助方案“筛”下的耐药细胞克隆是不一样的，既然耐药细胞克隆不同，其“套用”已有证据证实的强化方案疗效就缺乏可靠性。这个道理就象不同中学的学生高考模拟考试都是80分（non-pCR)，但我们不能认为这2所中学的学生后续需要补习（术后强化）的策略都一样（见图7）。因此，我们在设计新辅助化疗方案时，除了本身是否具有改善生存的证据之外，还有考虑万一non-pCR后续强化是否有证据。

 

图7不同新辅助化疗方案的“non-pCR”所传递的术后辅助强化信息不同的

 

 

陈前军 教授

 

医学博士，主任医师，博士研究生导师

 

广东省中医院乳腺科大科主任

 

广州中医药大学中医外科学学术带头人

 

中华中医药学会乳腺病分会主任委员

 

广东省中医药学会乳腺病专业委员会主任委员

 

广东省医学会外科分会乳腺学组副组长

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员

 

中国抗癌协会（CBCS）乳腺癌专委会青委委员

 

广东省“杰出青年医学人才”

 

广东医院最强科室实力中青年医生

 

《广州中医药大学学报》编委

 

《中国癌症防治杂志》编委

 

《Gland Surgery》杂志审稿专家

 

美国UCLA乳腺中心访问学者

 

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

 

声 明

 

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