编者按：2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2022）已经完美落幕。在HER2+乳腺癌领域，PHILA研究为一线治疗增加了新的中国方案，而DESTINY-Breast03研究的亚组分析显示在早期治疗进展患者中，T-DXd初始治疗可带来显著获益，DESTINY-Breast09研究将以T-DXd单药或联合帕妥珠单抗直接挑战THP双靶方案。此外，早期治疗的“去蒽环”、晚期治疗的新型HER2 TKI也有来自中外的研究进展；而HER2DX等基因检测手段为HER2+乳腺癌提供了新的预后和疗效判断工具。《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授，盘点2022年ESMO大会的HER2+乳腺癌研究进展如下。

 

 

在HER2+早期乳腺癌治疗方面，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗仍是当前（新）辅助抗HER2治疗的标准，部分高危患者可能从T-DM1、奈拉替尼强化辅助治疗中获益。在早期抗HER2治疗中，是否“去除蒽环”是长期以来讨论的热点。今年ESMO大会报道的一项Meta分析[1]，纳入了48项RCT的16245例早期HER2+乳腺癌，结果显示有或无蒽环的早期抗HER2治疗方案的pCR率和EFS均没有显著差异，例如，曲帕双靶方案有蒽环和无蒽环的pCR、EFS的P分数分别为0.96和0.89、0.77和0.76；虽然二者的心脏毒性相差不大（0.21 vs 0.34），但含蒽环方案LVEF得分更低（0.38 vs 0.18）。

 

 

除了“去蒽环”以外，采用其他毒性更小的蒽环类剂型也是临床常用的替代策略。本次ESMO大会上，中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授团队报道了一项单臂2期研究[2]，使用乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）＋环磷酰胺（C）＋曲帕双靶作为新辅助治疗，可获得59.4%（38/64）的pCR率，4个周期后的ORR高达68.8%；常见的3/4级AE是血细胞计数减少（21.9%）、淋巴细胞计数减少（21.9%）、中性粒细胞计数减少（18.8%），仅有6例患者发生无症状LVEF降低10%，但所有患者的LVEF均在55%以上。

 

 

在HER2+晚期乳腺癌治疗方面，曲帕双靶仍是当前一线治疗标准。近年来，小分子TKI开始向一线治疗发起挑战，但均未获得成功。今年ESMO大会mini口头报告中，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士汇报的3期PHILA研究，采用我国原研的小分子TKI吡咯替尼或安慰剂＋曲妥珠单抗＋多西他赛用于HER2+晚期乳腺癌一线治疗。该研究取得了阳性结果：相较于曲妥珠单抗＋多西他赛组，吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛组的研究者评估PFS显著延长近14个月（24.3 vs 10.4个月；HR 0.41，95%CI：0.32~0.53，P＜0.0001）。安全性方面，吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛组和曲妥珠单抗＋多西他赛组的≥3级TRAE发生率分别为89.9%和76.5%，严重TRAE分别为24.9%和6.1%，停药率分别为56.6%和24.2%。

 

 

 

在二线治疗方面，DESTINY-Breast03研究确定了T-DXd二线治疗新标准的地位，可较T-DM1大幅度、显著延长患者PFS。这次ESMO大会报道了该研究根据疾病史（新发或复发mBC；有或无内脏转移）和既往治疗（既往1线或≥2线；既往1/2线或≥3线；既往有或无帕妥珠单抗）的亚组分析。

 

研究结果显示，所有亚组的PFS均显示出T-DXd获益（见以下森林图）；新诊断和复发mBC患者的ORR与总体人群相似；不同亚组患者的TEAEs调整暴露发生率相似。值得注意的是，在35例早期进展（新辅助/辅助治疗6个月内进展，含帕妥珠单抗方案则为12个月内进展）的患者中，T-DXd治疗患者的疾病进展风险降低81%（HR 0.19，95%CI：0.05~0.71），把T-DXd作为此类患者的晚期初始治疗，PFS获益幅度非常明显。

 

 

 

 

此次DESTINY-Breast03研究的亚组分析显示了T-DXd在HER2+晚期乳腺癌初治患者中的显著获益。正在进行的DESTINY-Breast09研究已向一线治疗发起挑战。这项三臂研究的对照组“门槛”更高，是当前一线治疗标准THP方案；试验组除了有T-DXd联合帕妥珠单抗以外，还有T-DXd单药组。从研究组的设置可见对T-DXd疗效的自信，期待未来该研究的好消息，进一步树立新的治疗标准。

 

在晚期后线治疗方面，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授团队报告了一项DZD1516用于HER2+mBC的1期研究，这是一种可穿透血脑屏障的高选择性HER2 TKI，在该研究中表现了良好的安全性、耐受性、药代动力学特性，以及优异的血脑屏障穿透能力，并显示初步抗肿瘤活性。此外，针对HR+/HER2+晚期乳腺癌的monarcHER研究也入选了此次ESMO大会的mini口头报告。该研究既往已报道PFS结果，A组（阿贝西利＋曲妥珠单抗＋氟维司群）相较于C组（曲妥珠单抗＋化疗）有显著改善，但B组（阿贝西利＋曲妥珠单抗）相较于C组无显著差异。此次报道了OS结果，三组分别为31.1、29.2、20.7个月，A组相较于C组（HR 0.71；95%CI：0.48~1.05，P=0.086）以及B组相较于C组（HR 0.84，95%CI：0.57~1.23，P=0.365）均无显著差异。

 

 

目前能够用于HER2+乳腺癌的生物标志物还非常有限，药物临床试验的探索性分析中通常采用液体活检、HER2旁路、PI3K/Akt/mTOR通路、PAM50亚型等。在mini口头报告中，报道了拉帕替尼±曲妥珠单抗辅助治疗ALTO研究的一项探索分析，将RNA测序和PAM50整合起来，确定了4种HER2+乳腺癌预后类型：免疫富集型（N=69；5年无复发生存率为91%）、代谢富集型（N=87；51%）、间质富集型（N=76；58%）和激素受体阳性富集型（N=154；78%；可进一步分为Luminal型和HER2富集型，87%和72%）。

 

 

这次ESMO大会还报道了几项将HER2DX用于HER2+乳腺癌预后和疗效预测的研究，这是一种基于临床数据和4种基因特征（免疫、增殖、管腔分化和HER2扩增）的判断工具。在mini口头报告中报道的PerELISA试验是一项针对早期HR+/HER2+乳腺癌围术期治疗的2期研究，此前（Ann Oncol.2019）已经分析了2周期来曲唑治疗后Ki-67降低20%以上则为内分泌敏感人群（EST），可继续接受曲帕双靶联合内分泌治疗。这次分析显示HER2DX-pCR评分可以预测pCR（P=0.012；AUC=0.80）。值得注意的是，HER2DX-ERBB2评分也和pCR显著相关（P=0.004；AUC=0.88），且独立于HER2水平（2+vs 3+）；低、中、高HER2DX-ERBB2评分组的pCR率分别为0.0%（0/12）、8.3%（1/12）和50.0%（8/16）。

 

 

此外，壁报环节中也报道了HER2DX用于早期和晚期乳腺癌预后和疗效预测的研究。在单靶短疗程抗HER2治疗的Short-HER研究中，采用HER2DX风险评分（HER2DX risk-score）可以提供比PREDICT在线工具（https://breast.predict.nhs.uk/）更多的无远处转移生存（DMFS）信息。另一项研究则将HER2DX基因分析用于HER2+晚期乳腺癌T-DM1治疗判断，显示ERBB2 mRNA水平与ORR、PRS和OS相关，而IGG/免疫基因与OS相关。

 

参考文献：

 

[1]Efficacy and safety of anthracyclines in neoadjuvant therapy in HER2+breast cancer.A systematic review and network meta-analysis(NMA).ESMO 2022.143P

 

[2]A phase II single-arm clinical study of neoadjuvant treatment with pegylated liposomal doxorubicin(PLD)plus cyclophosphamide(C)combined with trastuzumab(H)and pertuzumab(P)in HER2-positive(HER2+)breast cancer(BC).ESMO 2022.192P

 

[3]Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer(PHILA):A randomized phase III trial.ESMO 2022.LBA19

 

[4]Subgroup analysis by disease history and prior treatments of patients(pts)with HER2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(MBC)from DESTINY-Breast03，a randomized phase III study of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1).ESMO 2022.236P

 

[5]Clinical safety and pharmacokinetics(PK)data of DZD1516，an BBB-penetrant selective HER2 inhibitor for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer.ESMO 2022.238P

 

[6]Final overall survival(OS)for abemaciclib plus trastuzumab+/-fulvestrant versus trastuzumab plus chemotherapy in patients with HR+，HER2+advanced breast cancer(monarcHER):A randomized，open-label，phase II trial.ESMO 2022.LBA18

 

[7]Identification of biologically-driven HER2-positive breast cancer subgroups associated with prognosis after adjuvant trastuzumab in the ALTTO trial.ESMO 2022.139MO

 

[8]HER2DX genomic test in HER2-positive/hormone receptor-positive(HER2+/HR+)breast cancer(BC)treated with neoadjuvant trastuzumab(T)and pertuzumab(P):A correlative analysis from the PerELISA trial.ESMO 2022.140MO

 

[9]HER2DX risk-score in the context of the PREDICT online-tool:A correlative analysis of the Short-HER clinical trial in early stage HER2-positive(HER2+)breast cancer(BC).ESMO 2022.153P

 

[10]HER2DX genomic assay in advanced HER2-positive(HER2+)breast cancer treated with T-DM1.ESMO 2022.237P

 

 

史艳侠教授

 

中山大学肿瘤防治中心内科副主任

 

中国临床肿瘤协会（CSCO）理事

 

中国抗癌协会青年常务理事

 

中国老年保健协会乳腺癌专委会主任委员

 

中国抗癌协会少见病及原发灶不明肿瘤专委会副主委

 

中国抗癌协会临床化疗专业委员会秘书长，青委会常务副主委

 

中国临床肿瘤肿瘤协会（CSCO）乳腺专业委员会委员

 

广东省抗癌协会CMUP专业委员会主委

 

广东省医学会肿瘤内科学分会副主委

 

广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员

 

广东省女医师协会乳腺癌分会副主任委员

 

广东省医学会临床研究专业委员会副主任委员