编者按：2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）泌尿男生殖系肿瘤研讨会（ASCO-GU 2023）于当地时间2月16~18日在美国旧金山举行。四川大学华西医院魏强教授、曾浩教授团队有多项研究成果入选本次ASCO-GU大会的学术交流，涉及前列腺癌、尿路上皮癌、肾癌等三大常见泌尿男生殖系肿瘤，涵盖前瞻性临床试验、回顾性研究、转化研究等多种类型，在国际舞台上分享和传递了来自中国的“华西经验”和“华西方案”。

 

 

 

该项研究回顾了四川大学华西医院泌尿外科2008年1月到2021年8月间收治的660名晚期转移性前列腺癌病例，研究首次发现基于衍生粒淋比（dNLR）和乳酸脱氢酶（LDH）建立的肺免疫预后指数（LIPI），在晚期转移性激素敏感性和去势抵抗性前列腺癌患者中具有较好的预后价值。

 

2018年Laura等人在JAMA oncology发表的文章首次基于dNLR≥3和LDH高于上限值这两个因素创立了LIPI评分（LIPI好、中和差三组分别对应0、1和2个因素），研究基于多中心大样本量数据证实LIPI评分与晚期非小细胞肺癌免疫治疗生存预后的相关性。随后LIPI这一指标的预测效果被证实不仅限于免疫治疗，对于接受靶向治疗或化疗的肺癌患者也具有较好的预测效果；甚至后续进一步的研究发现LIPI的预测价值不仅局限于肺癌，LIPI在胃癌、食管癌和膀胱癌等其它瘤种中也具有较好的预测价值。截至目前，还没有研究探索LIPI这一指标在前列腺癌领域的预后价值。

 

这项研究的结果显示：在转移性激素敏感性前列腺癌中，LIPI好、中以及差三组患者的无去势抵抗性前列腺癌生存期（CFS）和总生存期（OS）逐渐缩短；而对于接受阿比特龙一线治疗的去势抵抗性前列腺癌患者，LIPI分组同样显示出了预后的差异，LIPI好、中以及差三组患者的前列腺特异性抗原（PSA）反应率、无PSA进展时间以及总生存期都呈现出逐步递减的趋势。总结结果，LIPI对于转移性激素敏感性和去势抵抗性前列腺癌都具有很好的预后价值。

 

研究者认为，LIPI之所以可以逐步扩大运用范围而不再限于某种瘤种或某种治疗方式，本质上是因为LIPI综合反映了肿瘤患者体内的炎症和代谢情况，众所周知，炎症与肿瘤的发生及进展具有紧密的关系，同时快速增殖的肿瘤往往也无氧糖酵解代谢途径增加有关，所以从这两方面考虑，LIPI，这一基于衍生粒淋比和乳酸脱氢酶构建的指标，适用范围的扩展是有着机制上合理的解释的。另外值得一提的是，LIPI这一指数仅是基于患者的血常规参数和血生化指标参数就可以计算得到，非常简便易得。LIPI指标获取的便利性决定了它的广泛适用性和较高的临床转化价值。特别是对于广大基层医院的医生，LIPI这一实用易得的指标可以很好地为他们判断晚期前列腺癌患者的生存预后提供参考。

 

 

 

前列腺导管内癌（IDC-P）是一种高度恶性的前列腺癌病理亚型，通常与腺泡腺癌合并存在，但展现出独特生物学特征，如预后不良，对标准治疗反应较差等。迄今为止，我们对IDC-P的基因组特征及进化来源知之甚少。因此，为了探索这些未知的内容，以及寻找IDC-P的有效治疗方式，我们设计了此研究。由于过往研究大多通过将含有IDC-P的肿瘤（实质为IDC-P与PAC的混合体）与PAC进行对比，而这种比较方式不够直接，一定程度上弱化了IDC-P与PAC的差异，因此我们通过手工刮取的方式将22个高危前列腺癌根治手术标本中的IDC-P、PAC及癌旁对照组织进行分离，然后分别进行了全外显子，转录组及甲基化测序。

 

我们首次发现IDC-P与PAC之间存在三种进化关系：独立起源、早期分化和晚期分化。具有独立起源和早期分化关系的肿瘤，其IDC-P与PAC显示出更高的基因组和病理特征上的异质性。而具有晚期分化关系的肿瘤则在各种层面上显示出更多的相似性。与PAC相比，IDC-P具有更多与不良预后相关的基因的过表达。此外，我们还发现IDC-P在转录层面上与ISUP第五组肿瘤具有更高的相似性。针对该发现我们也在独立人群中进行了验证，结果显示生存数据支持我们的结论。在信号通路水平上，我们发现IDC-P展现出异常活化的细胞周期及雄激素受体通路，分子水平上可能归因于细胞周期相关的主调节因子及肿瘤内部雄激素生物合成相关基因的活化。

 

因此，我们的研究发现为进一步探索IDC-P的恶性生物行为打下了坚实的分子学基础。本研究向着解密IDC-P生物学特征的目标迈出了关键一步，对于IDC-P的更深例接将有助于针对于该病理亚型的靶向药物研发。

 

 

 

雄激素受体通路抑制剂和细胞毒性药物是目前转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的主要一线治疗方案。其中代表药物包括阿比特龙、恩杂鲁胺和多西他赛等。由于前列腺癌本身的异质性，不同的患者对不同治疗的反应差异极大。寻找精准有效的生物标记物，对指导mCRPC患者治疗策略的制定具有重要的临床意义。神经内分泌分化（NED）是造成前列腺癌抗雄治疗耐药的重要原因。其特征性的表现是雄激素受体（AR）、前列腺特异抗原（PSA）的表达下降，而神经内分泌相关标记物表达升高，如嗜铬粒蛋白A（CgA）、突触素（syn）等。目前，针对NED对晚期前列腺癌疗效预测的相关研究仍然较少。

 

在这项研究中，我们纳入了262例接受阿比特龙或多西他赛一线治疗的mCRPC患者，并采用免疫组织化学染色法检测患者进展为mCRPC时前列腺穿刺标本的NED相关标记物，发现NED阳性表达以及高比例（≥10%）与mCRPC一线治疗不佳密切相关。无论是接受阿比特龙治疗还是多西他赛治疗，NED阳性患者的治疗获益均明显下降。NED阳性表达与较短的bPFS、rPFS和OS相关。此外，我们还发现随着NED的比例升高，患者的预后也随着进一步恶化。对于NED阳性患者，阿比特龙和多西他赛疗效并无差异且均不理想，未来研究应着眼于开发有效针对NED的治疗策略。

 

这些结果提示，对于接受阿比特龙或多西他赛治疗的mCRPC患者，NED及其比例是重要的预测因素。检测NED有助于预测mCRPC患者的疗效并优化临床治疗决策。

 

 

 

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，同时也是一个高度异质性的疾病。当前，新兴的二代测序技术，为前列腺癌研究提供了深层次视角，并为探索前列腺癌基因组异质性带来了可行方案。但是，随之而来的挑战就是如何从众多的基因组改变中筛选真正有临床应用价值的基因信息。研究特定基因突变对患者疾病预后以及相关疗效的影响，有助于制定患者个性化治疗方案，具有重要的临床转化意义。

 

赖氨酸甲基转移酶（KMT2）家族酶主要通过表观遗传作用调控基因表达。其中，KMT2C主要参与启动子或增强子的组蛋白3赖氨酸4（H3K4）甲基化，从而激活基因转录。KMT2C是癌症中最常见的突变基因之一，在泛癌中占6.6%。研究表明，KMT2C基因突变与多种肿瘤患者的预后相关，但目前仍缺乏KMT2C突变在前列腺癌中与患者预后的相关研究。

 

我们的研究结果提示，本研究中KMT2C基因突变率为7.24%(16/221)。相较于KMT2C野生型患者，KMT2C突变型患者进展到去势抵抗阶段的时间更快（P=0.015）、与较短的OS相关（P=0.012），并为预后的独立危险因素（OS：HR 3.815，P=0.006）。我们还发现KMT2C突变与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶11（STK11，P=0.004）和连环蛋白β1（CTNNB1，P=0.008）突变相关。此外，在接受内分泌治疗的患者中，KMT2C患者与早期生化复发相关(PSA-PFS：突变型9.9个月vs野生型17.6个月，P=0.014)。这些结果提示液态活检中KMT2C突变与患者不良预后以及内分泌治疗疗效欠佳密切相关，具有成为临床分型治疗的分子标记的潜在价值。

 

 

 

 

尿路肿瘤是最常见的泌尿生殖系统肿瘤之一，按照原发位置不同可分为膀胱癌和上尿路肿瘤（肾盂癌、输尿管癌）。目前，组织学特征仍然是尿路肿瘤分类和诊断的金标准。根据2016年WHO分类，尿路肿瘤可以被分为9种亚型，包括尿路上皮癌、鳞癌、脐尿管癌、腺癌、神经内分泌癌、苗勒型肿瘤、间叶肿瘤等。其中，尿路上皮癌最为常见，占整体尿路肿瘤的90%~95%。其他非尿路上皮癌亚型相对罕见，但绝大多数相关研究都是基于整体非尿路上皮癌或某一种非尿路上皮癌组织学亚型展开分析，少有研究对尿路肿瘤的多种组织学亚型进行分析。

 

我们的研究利用SEER数据库2004-2016年人群队列，基于整体尿路肿瘤（膀胱癌及上尿路肿瘤）对多种组织学亚型进行了发生率、诊断时的临床病理特征及预后的综合分析。研究共纳入符合纳排标准的患者93200名，膀胱癌患者87323名，上尿路肿瘤患者5877名；纳入组织学亚型包括尿路上皮癌、鳞癌、脐尿管癌、腺癌、神经内分泌癌、苗勒型肿瘤、间叶肿瘤7种，其中尿路上皮癌占总尿路肿瘤96.65%，而非尿路上皮癌组织学亚型在膀胱癌及上尿路肿瘤中的发生率并不相同。非尿路上皮癌组织学亚型患者和上尿路肿瘤患者在诊断时呈现更高的分期。不同组织学亚型的远处转移倾向也具有差异。基于倾向性匹配评分，本研究对评分前和后的队列都进行了多种分组方式下的生存分析。总体而言，在整体尿路肿瘤和膀胱癌中，尿路上皮癌相较非尿路上皮癌预后更好，但在转移性尿路肿瘤和上尿路肿瘤中，不同组织学亚型的预后差异并不显著。

 

 

 

保留膀胱三联疗法（TURBT＋化疗＋放疗，TMT）是一种根治性膀胱切除术的替代方法，适用于一部分具有保留膀胱意愿的肌层浸润性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer，MIBC）患者。本项Ⅱ期研究旨在探索新辅助化疗联合替雷利珠单抗治疗后放疗作为高危/局部晚期MIBC保膀胱治疗的疗效和安全性（试验注册号：ChiCTR2100045213）。本研究纳入病理和影像学诊断为cT2-4bN0-3M0-1a的MIBC患者。所纳入患者接受3-4周期的新辅助化疗（吉西他滨+顺铂或卡铂）联合替雷利珠单抗（200mg，q3w，1年）治疗。新辅助治疗后疾病未进展的患者则进一步接受放疗（膀胱60.4-64.4 Gy/1.8Gy/33-35f，骨盆50.4 Gy/1.8Gy/28f）。研究的主要终点为完全缓解率（CR），次要终点为无进展生存期（PFS）、膀胱完整无病生存期（BI-DFS）、总生存期（OS）和毒性反应。

 

研究的计划样本量为43名受试者。截至目前，共纳入患者28例，其中23例接受放疗，16例在放疗后通过影像学和膀胱镜检完成疗效评价。中位随访时间为14.2月。在放疗后，16例患者中有2例为Tis，14例为T0（初次CR率为100%）。2例Tis患者接受BCG疫苗膀胱灌注，第二次治疗评价时达到T0。无患者死亡，仅1例出现远处转移。1年PFS率、1年BI-DFS和1年OS均为100%。3级和4级血液系统不良事件发生率分别为23.3%和2.3%。1例患者出现膀胱容量减少，3例患者出现尿频、尿急、夜尿增多和排尿困难症状。3例患者出现1级免疫治疗相关的甲状腺功能异常，3例患者出现2级肌炎。HOPE-02研究的本阶段分析结果表明，新辅助化疗联合替雷利珠单抗治疗后放疗具有令人满意的疗效和可接受的毒性；这种治疗可能是具有膀胱保留意愿的高危/局部晚期MIBC患者的理想治疗策略。

 

 

 

 

延胡索酸水合酶缺陷肾细胞癌（FH-RCC）是一种罕见的、高侵袭性的肾癌亚型，并于2022年被WHO泌尿及男性生殖系统肿瘤分类正式列为独立亚型。尽管已有多个重磅研究探索其潜在发病机制，但针对这些已发现的靶点仍疗效不佳，临床上治疗方案的选择也比较混乱，以至于目前仍没有标准治疗策略。本团队前期研究发现，FH-RCC具有高度免疫原性，其特征是肿瘤T细胞浸润增加、肿瘤中免疫检查点分子高表达，并首次提出了免疫联合治疗策略的临床概念。为进一步验证免疫联合治疗策略在FH-RCC中的疗效和安全性，本团队注册并开展全球首个FH-RCC免疫联合治疗的前瞻性IIT研究，并于2023年ASCO GU年会首次报道了初步结果。

 

受试者均通过FH免疫组化和二代测序或MLPA确诊。入组后一线接受信迪利单抗（200mg，每3周一次静脉注射）联合阿昔替尼（5mg，口服，每日一次）联合治疗，直至疾病进展或无法耐受治疗。主要研究终点为ORR和PFS。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT04387500。截止2022年10月，共纳入来自8个中心的受试者21例。在此初步分析中，中位随访时间为9个月（0.9~15.2个月）。19名受试者可行疗效评估，CR为15.8%（3/19），ORR为63.1%（12/19），DCR为89.4%（17/19）。中位PFS未达到，12个月PFS高达72.3%。所有级别和≥3级的治疗相关不良反应发生率分别为95%（20/21）和23.8%（5/21）。

 

以上结果提示信迪利单抗联合阿昔替尼具有有效性和可控的安全性。本研究是一项正在进行中的临床试验，计划从8个中心招募41名受试者。本研究开始时间为2021年6月2日。

 

 

 

近年来，有研究表明，对于转移性透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）患者，转移灶的切除能够在一定程度上改善预后。然而，转移性非透明细胞癌（non-clear renal cell carcinoma，non-ccRCC）患者能够从转移灶切除中获益目前仍然尚不可知。

 

为了探究转移灶切除术在non-ccRCC患者预后中的价值；本研究团队对2008年9月至2021年7月间于四川大学华西医院就诊的全部114例病理学确诊转移性non-ccRCC的患者开展了一项回顾性研究。114例患者中，所有患者均接受了全身系统化治疗；其中14例患者接受了转移灶的切除。在总体人群的分析中，转移灶切除可以显著提高患者的无疾病进展期（Progression-free survival，PFS）（7.1 vs 12.4个月；HR 0.352，95%CI:0.108~1.143，P=0.046)。为了进一步寻找更适合进行转移灶切除的患者人群，本研究团队进行了进一步的亚组分析。对于初诊转移患者，在系统化治疗基础上进行肾切除手术可以显著延长患者的PFS（HR 0.363，95%CI：0.179~0.737，P=0.005）及总生存期（Overall survival，OS）（HR 0.172，95%CI：0.080~0.371，P<0.001）。对于异时转移的患者来说，转移灶切除手术可以显著延长患者的PFS（HR 0.124，95%CI：0.016~0.956，P=0.045）及OS（HR 0.250，95%CI：0.059~0.971，P=0.043）。此外，全部行转移灶切除患者术后并发症的Clavien-Dindo分级均未超过3级。

 

上述结果表明，转移性non-ccRCC患者，尤其是异时转移的患者，可能会从转移灶的切除中获益。这有助于为转移性non-ccRCC患者制定最佳的个性化治疗决策。

 

 

 

 

 

四川大学华西医院泌尿肿瘤多学科综合诊疗团队(MDT)是成立于2013年，是国内最早一批接轨国际先进肿瘤治疗理念成立的MDT团队之一。经过近十年的发展，在发起人魏强教授和周桥教授的引领下，华西泌尿肿瘤MDT诊疗团队已经成为国内泌尿肿瘤MDT四大示范基地，秉承“同心谋发展，同行创未来”的团队理念，开展以“病人服务”和“临床探索”为主的交互式临床诊疗，为众多患者提供了个性化精准化的综合诊疗方案，使患者得到生存获益和生活质量的最大化改善。泌尿肿瘤MDT目前已建成覆盖泌尿外科、肿瘤放疗、肿瘤化疗、病理科、放射科、核医学科、内分泌科、血管外科、麻醉科、心脏内科、肾内科、血液科、心理卫生中心、肿瘤护理等16个专科领域、47名成员的综合性一体化诊疗团队，近5年服务泌尿肿瘤患者量达1，582人次，并以每年22.5%的速度递增。团队利用华西医院辐射全国的诊疗影响力和团队强大的诊疗实力，先后建立了针对前列腺癌、肾癌、尿路上皮癌等肿瘤专病的患者随访系统，逐步建立完备的泌尿肿瘤各专病临床信息和生物信息数据库。其中，作为全球专注于前列腺导管内癌（IDC-P）研究的五大医学中心之一，前列腺癌亚专业团队建立了全球最大IDC-P患者临床信息、影像组学和基因组学一体化数据库模块，覆盖前列腺癌患者全生命周期管理过程。晚期前列腺癌中位生存时间接近80个月，超过国际先进水平。2020年，华西泌尿肿瘤MDT团队牵头成了CACA-GU少见肾癌协作组，在国内兄弟单位的支持配合下，建成了全球最大的延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌和TFE3重排型肾细胞癌临床信息和生物信息整体式数据库，开展特殊病理类型肾癌的精准影像预警和病理诊断，同时开展多项有关特殊病理类型/少见类型肾癌的前瞻性临床探索，极大改善了此类患者人群的生命。华西泌尿肿瘤MDT团队通力协作，先后获准超30项国家自然科学基金项目，牵头开展18项肿瘤相关临床研究。近5年，累计在包括Cancer cell，Nature Comm，Genome Med，PNAS，Clin Cancer Res，Cancer Res，Eur Urol，J Urol等高影响力杂志发表论文130余篇，先后有48项临床转化研究成果在ASCO-GU，ASCO，AUA，EAU和ESMO等国际重要泌尿肿瘤会议展示，持续发出来自于中国华西泌尿肿瘤的声音。