2023 ASCO发布了KEYNOTE-826试验39.1个月随访结果，更新的数据继续表明，在既往未接受过治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中，在化疗（联用或不联用贝伐珠单抗）基础上加用帕博利珠单抗有显著的生存获益（摘要号5500）[1]。肿瘤瞭望邀请重庆大学附属肿瘤医院邹冬玲教授对这项结果予以点评。
2023年6月2日~6日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥以线上线下结合的形式盛大召开。《肿瘤瞭望》ASCO热评栏目将详细展示ASCO年会重要研究的种种细节，并邀请国内专家对该研究条分缕析。2023 ASCO发布了KEYNOTE-826试验39.1个月随访结果，更新的数据继续表明，在既往未接受过治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中，在化疗（联用或不联用贝伐珠单抗）基础上加用帕博利珠单抗有显著的生存获益（摘要号5500）[1]。肿瘤瞭望邀请重庆大学附属肿瘤医院邹冬玲教授对这项结果予以点评。
KEYNOTE-826：一项随机、双盲、III期研究的最终总生存结果，帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗一线治疗持续性、复发或转移性宫颈癌
KEYNOTE-826（NCT03635567）的第一次中期分析显示，在所有预先指定的人群中（PD-L1综合阳性评分[CPS] ≥1的患者，all-comer全人群，CPS≥10患者），与安慰剂+化疗相比，一线帕博利珠单抗+化疗在总生存（OS）和无进展生存（PFS）方面提供了具有统计学意义和临床意义的改善。2023 ASCO展示KEYNOTE-826研究方案规定的最终总生存分析结果。
符合条件的持续性、复发性或转移性宫颈癌成年患者，以前未接受过全身化疗（允许接受过放疗增敏性化疗）且不适于治愈性治疗（手术或放射治疗），以1:1的比例随机接受帕博利珠单抗 200 mg或安慰剂Q3W治疗（最多35个周期），联合化疗（紫杉醇175 mg/m2 +顺铂50 mg/m2或卡铂AUC 5）± 贝伐珠单抗15 mg/kg。根据诊断时的转移状态（是/否）、计划的贝伐珠单抗使用（是/否）和PD-L1 CPS（PD-L1<1、PD-L1为1-10或PD-L1≥10）对患者进行分层。主要研究终点是根据RECIST v1.1由研究者评估的OS和PFS， PD-L1 CPS≥1、all-comer和CPS≥10人群的OS和PFS。
研究设计
从2018年11月到2020年1月，617名患者被随机分入帕博利珠单抗+化疗组（n=308 [63.6%使用贝伐珠单抗]）和安慰剂+化疗组（n=309 [62.5使用贝伐珠单抗]）。548例（88.8%）患者的PD-L1 CPS≥1，317例（51.4%）患者的CPS≥10。在2022年10月3日数据截止时，中位随访时间为39.1个月。
患者基线特征
在PD-L1 CPS≥1患者（HR=0.60）、总体人群（HR=0.63）和PD-L1 CPS≥10患者（HR=0.58）中均观察到OS改善，在化疗±贝伐珠单抗中加入帕博利珠单抗可显著降低PD-L1 CPS≥1人群的死亡风险40%，降低全人群的死亡风险37%， 降低CPS≥10人群的死亡风险42%。全人群的中位生存期分别为26.4个月和16.8个月，24个月OS率分别为52.1%和38.7%。OS亚组分析表明，在大多数关键亚组中，加用帕博利珠单抗均有疗效获益，无论是否同时接受贝伐珠单抗治疗。含帕博利珠单抗的治疗方案在PD-L1 CPS≥1患者、总体人群和PD-L1 CPS≥10患者中的PFS结局也更优，HR分别为0.58、0.61和0.52。
PD-L1 CPS≥1患者的最终OS
全人群的最终OS
PD-L1 CPS≥10患者的最终OS
OS亚组分析：无论是否联用贝伐珠单抗皆有获益
帕博利珠单抗治疗也改善了客观缓解率（ORR）和中位缓解持续时间（DOR），PD-L1 CPS≥1患者的ORR分别为68.5%和50.9%，中位DOR为19.2和10.4个月；全人群的ORR为66.2%和51.5%，中位DOR为18和10.4个月；PD-L1 CPS≥10患者的ORR为69.6%和50.3%，中位DOR为28.3和10.1个月。
ORR和DOR
帕博利珠单抗+化疗组的≥3级不良事件（AE）发生率为82.4%，安慰剂+化疗组为75.4%。最常见的≥3级AE是贫血（30.3% vs. 27.8%）、中性粒细胞减少症（12.4% vs. 9.7%）和高血压（10.4% vs. 11.7%）。帕博利珠单抗组69.1%的患者和安慰剂组65.0%的患者发生了≥3级治疗相关AE，分别有33.2%和24.9%的患者停止任何治疗。帕博利珠单抗组和安慰剂组的≥3级免疫相关不良反应发生率分别为12.1%和2.9%，最常见的免疫介导AE是甲状腺功能减退（19.2%和10.0%）、甲状腺功能亢进（8.5%和3.2%）和结肠炎（5.2%和1.6%）。
安全性数据
KEYNOTE-826试验39.1个月的随访结果显示，加用帕博利珠单抗继续对OS和PFS有显著改善，没有新的安全性信号。这些数据与早期的结果一致，并为帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗作为持续性、复发性或转移性宫颈癌一线治疗的新标准提供了进一步的支持。研究作者Bradley J. Monk指出，帕博利珠单抗对不适合贝伐珠单抗治疗的患者也有生存获益，为这一临床需求未满足的患者人群提供了一种治疗选择。
研究点评
持续性、复发或转移性宫颈癌的治疗疗效不尽人意。KEYNOTE-158最早尝试采用帕博利珠单抗单药治疗二线及以上的宫颈癌患者[2]，结果显示PD-L1阳性患者的ORR为14.6%，mPFS和mOS分别为2.1个月和11个月。基于KEYNOTE-158的研究数据，FDA于2018年6月加速批准帕博利珠单抗用于含铂化疗后疾病进展的PD-L1阳性（CPS≥1） 复发或转移性宫颈癌治疗。基于KEYNOTE-158获得的有前景的数据，KEYNOTE-826研究把免疫治疗联合化疗（或加贝伐珠单抗）提前到持续性、复发或转移性宫颈癌一线治疗。
2021年《新英格兰医学杂志》报道的KEYNOTE-826研究结果[3]显示，帕博利珠单抗+化疗 vs 含铂化疗组在PD-L1 CPS≥1的人群中的mPFS为10.4和8.2个月，24个月OS率分别为53%和41.7%；PD-L1 CPS≥10的人群中，mPFS分别为10.4和8.1个月，24个月OS率分别为54.4%和44.6%。基于KEYNOTE-826研究结果，帕博利珠单抗联合铂类/紫杉醇±贝伐珠单抗获批复发/转移宫颈癌一线治疗适应症，获得2023年NCCN子宫颈癌及CACA诊疗指南I类推荐。
本次报道了KEYNOTE-826研究长期随访全人群生存结果，在化疗±贝伐珠单抗中加入帕博利珠单抗可显著降低PD-L1 CPS≥1人群的死亡风险40%，降低全人群的死亡风险37%， 降低CPS≥10人群的死亡风险42%，且安全性可控。KEYNOTE-826长期生存随访再次证实了帕博利珠单抗联合化疗对持续性、复发或转移性宫颈癌的优越疗效，且展示了全人群生存获益。
参考文献
1. Monk B， et al. KEYNOTE-826: Final overall survival results from a randomized， double-blind， phase 3 study of pembrolizumab 1 chemotherapy vs placebo 1 chemotherapy for first-line treatment of persistent， recurrent， or metastatic cervical cancer. 2023 ASCO， abstract 5500.
2. Chung HC， et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Cervical Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2019 Jun 10;37(17):1470-1478.
3. Colombo N， Dubot C， Lorusso D， et al. Pembrolizumab for persistent， recurrent， or metastatic cervical cancer. N Engl J Med. 2021;385(20):1856-1867.
邹冬玲 教授
重庆大学附属肿瘤医院 妇科肿瘤中心主任/类器官转化研究实验室主任
医学博士 博士生导师 卵巢癌MDT首席专家
美国希望之城国家医疗中心、美国辛辛那提大学癌症研究所访问学者
重庆英才创新创业领军人才
CACA中国青年科学家
中国抗癌协会卵巢癌专业委员会副主任委员
中国优生优育学会妇科肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会常务委员
中国抗癌协会多学科专业委员会常务委员
中华医学会妇科肿瘤分会青年学组副组长
中国抗癌协会青年理事会常务理事兼轮值秘书长
国家癌症中心卵巢癌质控专家组成员
重庆市妇科肿瘤质控专委会主任委员
中国医促会妇产科分会青年委员会常务副主委
中国青年科技者协会会员
AJOG中文版青年编委，JCO中国青年编委，《机器人外科杂志》青年编委，《中国肿瘤临床》青年编委，《医学参考报》青年编委。
获重庆市科技进步二等奖，中国抗癌协会科技进步二等奖。
京公网安备 11010502033352号 京卫计网审[2015] 第0203号
