为了验证尼妥珠单抗联合吉西他滨在K-Ras野生型PC患者中的有效性和安全性，秦叔逵教授和李进教授领衔进行了NOTABLE研究（NCT02395016）。《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology；IF：45.3）近日在线发表了NOTABLE研究结果。本期将介绍此项研究，以飨读者。
编者按：胰腺癌（PC）是世界范围内常见的致死性恶性肿瘤，80%的PC患者就诊时即为晚期[1]，药物治疗成为主要治疗方法。60%～70%的晚期PC患者处于转移期，中位总生存期（OS）仅为3～5个月[2]。目前的治疗方案并不令人满意，迫切需要有效的治疗方法来延长PC患者的OS。德国的一项Ⅱb期研究（PCS07）显示，尼妥珠单抗+吉西他滨可能显著改善局部晚期或转移性PC患者的中位OS（8.6 vs. 6.0个月），特别是对于K-Ras基因野生型PC患者（11.62 vs. 5.67个月）[3]。为了验证尼妥珠单抗联合吉西他滨在K-Ras野生型PC患者中的有效性和安全性，秦叔逵教授和李进教授领衔进行了NOTABLE研究（NCT02395016）。《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology；IF：45.3）近日在线发表了NOTABLE研究结果。本期将介绍此项研究，以飨读者。
本研究中符合条件的患者被随机分配接受尼妥珠单抗（400 mg，每周一次）或安慰剂，随后接受吉西他滨（1000 mg/m2，第1、8和15天，4周一个疗程），直到疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是总生存期（OS），次要终点是无进展生存期（PFS）、客观反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。
结果
共筛查480例患者，92例患者入组，82例K-Ras野生型PC患者符合条件（图1）。在整个分析集中，研究组和对照组的中位OS分别为10.9个月和8.5个月（图2A），而限制平均生存时间(the restricted mean survival time，RMST)分别为18.05个月和11.14个月（对照组与研究组之比为0.62 [0.40-0.97]；P=0.036）（图2C）。研究组和对照组的中位PFS分别为4.2个月和3.6个月(log-rank P=0.04；HR 0.60[0.37-0.99])（图2B），限制平均PFS时间为8.08个月比4.76个月(RMST比为0.58 [0.38-0.90]；P=0.036)（图2D）。研究组的OS和PFS都比对照组长。研究组和对照组的ORR和DCR分别为7%比10%和68%比63%（表1）。两组的不良事件发生率相似。
图1. 试验设计流程图 （FAS 全分析集；gem 吉西他滨；SS 安全集）（引自Journal of Clinical Oncology）
图2. OS和PFS， RMST测试表示OS时间直到试验结束（75个月）的Kaplan-Meier分析
(A)OS分析。（B） PFS分析。（C） RMST的OS时间（1组为尼妥珠单抗+吉西他滨组，0组为安慰剂+吉西他滨组；RMST的估计值为红色区域，限制平均损失时间为橙色区域）。（D） RMST的PFS时间（1组为尼妥珠单抗+吉西他滨组，0组为安慰剂+吉西他滨组；RMST的估计值为红色区域，限制平均损失时间为橙色区域）。OS，总生存期；PFS：无进展生存期；RMST，限定平均生存时间。（引自Journal of Clinical Oncology）
表1. OS、PFS和反应率（引自Journal of Clinical Oncology）
讨论
这项前瞻性、随机、对照、双盲、多中心Ⅲ期临床试验（NOTABLE研究）表明，与对照组相比，尼妥珠单抗联合吉西他滨可将中位OS时间延长2.4个月，并将死亡风险降低34%。试验完成后6个月内，可以观察到生存曲线重叠，此后逐渐分离。在这种情况下，Cox回归模型的比例风险假设不成立。因此，它不是一个可靠的方法。研究者使用RMST模型的RMST比率计算两条曲线之间的生存差异，RMST比率类似于Cox比例的HR。死亡风险降低38%，相当于安慰剂+吉西他滨与尼妥珠单抗+吉西他滨计算的RMST比0.62(0.40-0.97)，差异有统计学意义。尼妥珠单抗+吉西他滨组的OS和PFS的RMST均明显长于对照组。研究组和对照组的1年和3年OS分别为43.6%比26.8%和13.9%比2.7%。这些结果表明，尼妥珠单抗提升了K-Ras野生型晚期PC患者的中位OS。
与其他研究相比，尼妥珠单抗可能会带来显著的生存获益。在先前的一项研究中，吉西他滨单药治疗的中位OS为5.65个月[4]。然而，与厄洛替尼联合时，中位OS增加到6.24个月[5]，在吉西他滨中加入白蛋白结合型紫杉醇时，中位生存期增加到8.5个月，1年OS为35%[6]。另外，氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂（FOLFIRINOX）方案的中位OS时间最长，为11.1个月[7]，由于有副作用，它的使用受到限制。与目前的治疗方案相比，本研究中尼妥珠单抗+吉西他滨的中位OS为10.9个月，1年OS率为43.6%，与FOLFIRINOX方案相当，但安全性更好。
根据对数秩P值和RMST方法，尼妥珠单抗组的PFS也显著更高。两组的ORR相似，然而，尼妥珠单抗组的DCR和临床获益反应（The clinical benefit response，CBR）更高，尽管差异无统计学意义。这些结果表明尼妥珠单抗可以减缓晚期PC的进展。
在亚组分析中，尼妥珠单抗+吉西他滨联合治疗显示出更大的获益，这与总体分析的结果一致。亚组分析应谨慎解释，因为在调整样本量后，亚组样本量很小。在安全性方面，两组之间的AE或TRAE相似，并且在添加尼妥珠单抗后没有增加。总血液学或非血液学AE（包括3级AE）＞10%的频率在两组之间相似。所有TARE均为1～3级，未发生4～5级不良反应或事件。仅观察到1～2级皮疹反应。该试验证实尼妥珠单抗具有良好的安全性。
K-Ras野生型PC在本研究中所占比例为17.1%。这一比例高于国际上报道的数据，但与之前在中国进行的一项全国性研究（16.8%）相似[8]。
本研究存在局限性。第一，没有评估EGFR表达和其他基因突变类型。第二，没有收集疾病进展后的后续治疗信息。第三，尽管两组的基线特征没有统计学上的显著差异，但尼妥珠单抗治疗的患者更年轻，表现状态更好等。
总之，尼妥珠单抗联合吉西他滨可显著改善局部晚期或转移性K-Ras野生型PC患者OS和PFS，且具有良好的安全性。
▌参考文献（上下滑动查看更多）
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