韩宝惠教授：今年的世界肺癌大会在新加坡隆重举行，超过6000多位从事肺癌研究的专家汇聚一堂，发布了最新的肺癌转化研究、临床应用研究的最新进展。从整个大会的内容来讲，有300多位学者的会议发言，上千份的壁报展示。肺癌领域靶向治疗、免疫治疗和多学科综合治疗都取得了长足的进展，比如罕见突变的治疗、靶向治疗耐药后的治疗、靶向治疗序贯局部巩固治疗等。

EGFR信号通路的靶向治疗药物在2003年就开始应用于临床，迄今已有20年，这20年我们也还在对EGFR进行不断探索，包括它的罕见突变、耐药突变，以及一线治疗失败后如何结合免疫治疗，这些探索会很大地提高靶向治疗的疗效。在EGFR罕见突变方面，EGFR 20外显子插入突变肺癌的治疗是个难题，治疗方案有限类，本次大会上我们也更新了国产第三代EGFR-TKI治疗EGFR 20外显子插入突变肺癌的研究[1]结果（摘要号：OA03.04），国产第三代EGFR-TKI取得了很好的疗效，让国内的EGFR 20INS患者有了更多的治疗选择。

但是，靶向治疗可能出现耐药。EGFR、ALK、ROS1、MET，以及BRAF等阳性NSCLC在经历过靶向治疗之后都会产生耐药。耐药是一个永恒的主题，是临床医生不可回避的临床问题，耐药可能是由于发生原位突变，也可能是压力选择下的旁路激活，需要我们进行分类管控：首先需要了解产生耐药的机制，即需要进行活检——组织活检是金标准，液体活检是补充和部分替代。根据不同的耐药类型选择后续治疗方案。出现耐药后，还要区分是寡病灶进展，还是多发进展，是缓慢进展，还是快速爆发性进展，这与后续的治疗策略密切相关。我们的一项研究[2]（BGB-A317-2001-IIT研究）显示，对于EGFR-TKIs耐药、且耐药机制不明、无其他成药靶点、能耐受的患者，非铂方案（单药化疗+贝伐珠单抗+PD1抑制剂）是个不错的选择，可以取得很好的疗效。

除了在对靶向治疗耐药的肺癌患者的治疗方面取得了进展外，在靶向治疗序贯局部治疗方面，也有多个研究取得了进展。例如，EGFR突变患者接受靶向治疗序贯局部治疗后总生存期得到显著改善。我们团队最近在《lung cancer》上发表的研究[3]（PMID：31446986）结果显示，对EGFR突变合并骨寡转移的肺腺癌患者可以在靶向治疗的基础上加上经皮冷冻消融、SBRT或手术治疗等局部治疗，全身治疗序贯局部治疗比单纯全身治疗会有更好的预后，靶向治疗序贯局部治疗组的中位OS为36个月，单纯靶向治疗组的中位OS为24个月左右，中位OS提高了一年多，靶向治疗序贯局部治疗组疗效显著提高。类似地，ALK突变患者接受靶向治疗序贯局部治疗后疾病控制情况也得到显著改善。今年WCLC口头报告专场发布的旨在评估布格替尼诱导后使用局部治疗的安全性和有效性的BRIGHTSTAR试验[4]（摘要号：OA22.04）显示，布格替尼诱导后使用局部治疗组的3年PFS为66%，单纯布格替尼组的3年PFS为47%，两组之间差异显著，布格替尼诱导后使用局部治疗取得了令人鼓舞的疗效，可能给ALK阳性NSCLC患者带来更大的获益。BRIGHTSTAR试验的阳性结果再次证实，与单用系统治疗相比，系统治疗诱导后使用局部治疗可为转移性NSCLC患者带来显著生存获益。

对于系统治疗后是否需要序贯局部治疗需要根据对目前的靶向治疗的治疗强度和肿瘤的缓解深度的评估结果来做出决定。如果治疗强度和肿瘤的缓解深度不够，即这例患者还有潜力可挖，那么，我觉得在单独靶向治疗的基础上可以序贯局部治疗以提高肿瘤的缓解深度和治疗强度，为提高患者OS可能有非常大的帮助。像BRIGHTSTAR研究中，布格替尼诱导后使用局部治疗使局部控制率得到了显著的提高，而局部控制率的提高意味着出现耐药肿瘤细胞株的可能性会显著减少，可能就能够把PFS优势转化为OS优势，也就能够延长患者的生存期。

韩宝惠教授：我觉得这方面值得大家关注和探索。脑转移是所有肺外脏器当中导致OS缩短的最重要的原因，也就是说OS受制于脑转移的控制，脑转移控制不好，一切归零。解决了脑转移的问题，才能显著提高OS。

靶向治疗最大的特点是其治疗窗特别宽。如果某位患者有特殊情况，比方说存在脑转移、肿瘤负荷比较大，或者合并其他肿瘤，完全可以在安全确保的前提下增加剂量。或者是为了增加脑转移等的局部控制率，可以联合贝伐珠单抗治疗。

▍背景

约95% ALK-TKI初始应答患者表现出不完全缓解，出现残留病灶进而导致出现获得性耐药。LCT可最大限度地减少或消除残留病灶，可能助力延缓耐药并改善临床结果。

▍方法

BRIGHTSTAR试验是一项单中心、由MD安德森癌症中心研究者发起的临床试验，旨在评估布格替尼诱导后使用LCT的安全性和有效性。研究纳入TKI初治、寡转移或多发转移性ALK阳性NSCLC患者，接受布格替尼诱导治疗8周，随后进行放射治疗和（或）手术的LCT治疗，对基线时和布格替尼诱导治疗后患者进行影像学评估，肿瘤负荷由总体3D肿瘤体积定义。此外，本研究也回顾性分析了III期ALTA-1L试验数据。

▍结果

34例患者入组研究，中位年龄为56岁（范围33～73岁）。基线评估时，82%（n=28）患者具有多发转移性疾病（＞3个病灶），41%（n=14）患者存在脑转移。

晚期ALK阳性NSCLC患者经布格替尼诱导治疗后94%（32/34）患者可接受LCT，LCT方式包括放疗（n=27）、手术（n=3）和手术+放疗（n=2）。2例患者未接受LCT（1例撤回同意，1例患者无适合LCT的病灶）。在5例接受手术患者中，手术方式包括4例肺叶切除术、1 例亚肺叶切除术和1例肾上腺切除术。5例接受手术，患者术后标本分析显示：2 例患者达到完全病理缓解，1例患者原发病灶达到完全病理缓解。4例（12%）患者出现≥3级LCT相关不良事件（LRAE），≥3级LRAE包括4级支气管肺出血（n=1）、3级肺炎（n=1）、3级贫血（n=1）、3级恶心（n=1）、3级呕吐（n=1）和3级食管炎。

接受布格替尼诱导治疗8周后，疾病控制率为100%，ORR为79%（n=27）。布格替尼+LCT的1年、2年和3年PFS率分别为94%、80%和66%。相比之下，ALTA-1L研究中接受布格替尼治疗亚组12周内未进展患者的1年、2年和3年PFS率分别为76%、56%和47%。

在BRIGHTSTAR研究中，在12例出现疾病进展（PD）患者中，截止数据分析时，大脑是其中6例（50%）患者中唯一出现PD的部位。单因素Cox模型分析显示，基线时ALK变异、转移部位数量均不能预测PFS。基线时和诱导治疗后较低的肿瘤负荷与较好PFS相关（HR=1.006，P=0.007）。

▍结论

布格替尼诱导后使用LCT在ALK阳性晚期NSCLC患者中显示出较好的安全性，且与单独使用布格替尼的患者相比，布格替尼诱导后使用LCT可延缓耐药、降低肿瘤负荷，并改善临床结局。布格替尼诱导治疗后肿瘤体积缩小，以及所有病灶均进行LCT与更好临床获益相关，无论基线寡转移或多发转移均能从布格替尼诱导后使用LCT治疗中获益。

上海市领军人才、优秀学科带头人

中华肺癌学院执行院长

中国初保基金肿瘤精准诊疗专委会 主委

CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委

中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委

亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委

中华肿瘤杂志副主编

上海市医学会肿瘤靶分子专委会副主委，后任主委

上海市医师学会呼吸学会副会长

擅长肺癌诊断及多学科治疗，肺癌生物免疫靶向治疗及抗肿瘤新药临床研究。获中华医学科技二等奖，第八届中国呼吸医师奖获得者；第四届中国医药产业创新一等奖，多次获上海市医学科技奖二三等奖。发表肺癌领域文章300余篇，牵头并主编中华医学会《肺癌诊疗指南》《肿瘤生物免疫靶向治疗》《超声支气管镜技术》专著、主译《抗肿瘤新生血管治疗》，参编专著10余部

参考文献

[1] OA03.04 A Phase 1b Study Of Furmonertinib， an Oral， Brain Penetrant， Selective EGFR Inhibitor， in Patients with Advanced NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions，2023 WCLC.

[2] 136P Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (chemo) for EGFR-mutated non-squamous non-small cell lung cancer (nsq-NSCLC) failed to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) therapies: The primary analysis，2022 ESMO IO. DOI:https://doi.org/10.1016/j.iotech.2022.100248

[3] HU F， LI C， XU J， et al. Additional local consolidative therapy has survival benefit over EGFR tyrosine kinase inhibitors alone in bone oligometastatic lung adenocarcinoma patients [J]. Lung Cancer， 2019， 135: 138-44.

[4] OA22.04-BRIGHTSTAR Local Consolidative Therapy with Brigatinib in Tyrosine Kinase Inhibitor-Na?ve ALK-Rearranged Metastatic NSCLC，2023 WCLC.