基于CAPItello-291研究结果，AKT通路抑制剂Capivasertib被FDA批准联合氟维司群用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，并同步获得NCCN指南一级推荐。2023年SABCS大会上，CAPItello-291研究PRO结果公布，CAPItello-292研究方案也进行了披露。《肿瘤瞭望》特邀北京大学人民医院王殊教授对HR+/HER2-晚期乳腺癌当前的治疗格局及Capivasertib相关数据进行介绍和点评。
编者按：基于CAPItello-291研究结果，AKT通路抑制剂Capivasertib被FDA批准联合氟维司群用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，并同步获得NCCN指南一级推荐。2023年SABCS大会上，CAPItello-291研究PRO结果公布，CAPItello-292研究方案也进行了披露。《肿瘤瞭望》特邀北京大学人民医院王殊教授对HR+/HER2-晚期乳腺癌当前的治疗格局及Capivasertib相关数据进行介绍和点评。
01
肿瘤瞭望：目前HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗已经以内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂为主，这些患者在进展后目前的治疗选择有哪些？临床感受如何？
王殊教授：由于CDK4/6抑制剂三个系列（MONALEESA、MONARCH、PALOMA）临床研究阳性结果的发布，我们看到现在HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗和二线治疗已经进入到CDK4/6抑制剂时代。如果没有出现不可耐受的不良反应，所有的HR+/HER2-晚期乳腺癌都会在内分泌治疗的基础上联用CDK4/6抑制剂。一线治疗中一些研究也取得了较好的OS结果，OS甚至可长达5年之久。
对于CDK4/6抑制剂治疗后再次出现疾病进展的患者来说，我们通常会对其他通路和靶点进行探索。当前大家最关心的且数据较多的就是PAM通路，即PI3K-AKT-mTOR信号通路。但由于这一通路相关临床研究开展的时间较早，因此多数相关研究纳入的人群都不是经治的CDK4/6抑制剂患者，这可能与我们当前的临床实践并不十分匹配。而近期看到了一些临床研究（比如AKT通路抑制药物Capivasertib的CAPItello-291研究）更多的纳入了经治的CDK4/6抑制剂患者，与当前的临床实际吻合，并且得到了很好的结果。
除对传统通路的探索之外，对于CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌，ADC药物（包括以HER2或Trop-2为靶点的ADC）也进行了探索，相关研究结果显示ADC药物在这一领域也有着较好的应用前景。
02
肿瘤瞭望：Capivasertib于上个月被FDA批准和氟维司群联合用于治疗HR+/HER2-经内分泌为基础的疗法，治疗进展的晚期乳腺癌，也是全球首个获批的AKT抑制剂，您如何看待这样一个新疗法对乳腺癌患者的意义？
王殊教授：对于PI3K-AKT-mTOR这一信号通路，既往获批的主要是PI3K抑制剂（如Alpelisib）和mTOR抑制剂（如依维莫司），此次AKT通路抑制剂Capivasertib的获批，是对PI3K-AKT-mTOR信号通路治疗的药物补充，也为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了更多治疗选择。雌激素受体（ER）与PAM信号通路过度激活相互作用使乳腺癌细胞适应雌激素剥夺，导致乳腺癌细胞对内分泌治疗失去敏感性。所以对这一通路进行抑制是可以给患者带来获益的，临床前试验数据也证实了这一点。
CAPItello-291研究纳入了内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，包括部分CDK4/6抑制剂经治的患者。患者以1∶1的比例随机进行分组，分别接受Capivasertib（每日2次，每次400 mg；治疗4天，停药3天）+氟维司群（第1周期的第1天和第15天给药，以及随后每28天周期的第1天给药，每次500 mg IM）或安慰剂+氟维司群治疗。全球队列共708例患者被随机分配接受Capivasertib+氟维司群（n=355）或安慰剂+氟维司群（n=353）治疗，289例患者（40.8%）发生AKT通路改变。
CAPItello-291研究达到了双重主要终点，结果显示总人群和AKT通路突变人群的PFS均有显著获益，总人群PFS：7.2个月vs 3.6个月HR=0.60；研究者评估AKT通路改变人群PFS：7.3个月vs 3.1个月HR=0.50。
近期刚刚发布的该研究中国队列数据，全人群PFS：6.9个月vs 2.9个月HR=0.51，与全球数据趋势一致，且HR值更低；中国队列中PIK3CA/AKT1/PTEN确认非突变人群PFS：9.2个月vs 2.7个月HR=0.38，也有显著获益。亚组分析显示，无论AKT突变情况如何，以及是否使用过CDK4/6抑制剂，Capivasertib+氟维司群均能给患者带来显著获益，且安全性良好。
通过对该研究数据进行分析，我们看到AKT通路抑制剂Capivasertib+氟维司群为患者带来了PFS翻倍的获益，这和我们的预期的PFS也是比较接近的。该研究也让我们看到通过抑制AKT通路，可以给患者带来实质性的临床获益，Capivasertib+氟维司群可以作为HR+/HER2-内分泌治疗敏感，经一线CDK4/6抑制剂治疗进展后的患者治疗新标准。
03
肿瘤瞭望：今年SABCS大会也报道了CAPItello-291研究的PRO数据，您认为在乳腺癌治疗过程中，PRO数据对临床治疗决策的影响是怎么样的？
王殊教授：HR+乳腺癌生存期长，内分泌治疗的时间也很长，保证患者生活质量很重要。除了主动搜集患者内分泌治疗的不良反应数据外，患者报告结局（PRO）也是很重要的生活质量来源，目前很多大型临床研究都会对PRO进行评估，以进一步评价患者的生活质量。
本次SABCS大会上，CAPItello-291研究报告了PRO数据（依据EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-BR23）和患者报告的治疗耐受性。从中我们可以看到，患者的治疗的依从性和耐受性均较好，生活质量也可以得到保证。
值得注意的是，许多针对PI3K-AKT-mTOR信号通路的抑制剂可能会带来一些较为常见的不良反应，如mTOR抑制剂可能会带来较为严重的口腔炎，PI3K抑制剂可能会带来血糖升高等不良反应。但这些不良反应在AKT抑制剂治疗过程中都没有明显的体现，从研究结果来看，患者应用AKT抑制剂治疗过程中，可能会出现较为明显的腹泻，但目前我们对腹泻的治疗有较为丰富的临床经验，能够自如应对，患者可以不必担心。基于Capivasertib+氟维司群在临床研究中的良好疗效和安全性，希望未来它能够在临床上进行广泛应用。
04
肿瘤瞭望：CAPItello-292探索了AKT抑制剂联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的联合用药方案，结合本次大会公布的数据，您如何看待未来AKT抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌治疗中的潜力？
王殊教授：我认为所有治疗药物的研发路径都比较相似，都会从后线向前线治疗进行探索。当我们看到非常有治疗前景的药物出现时，研发人员可能会同步开启针对多种人群治疗的研究，以探索其在不同治疗场景中的应用效果。随着治疗理念的变迁，大家都认为好药要先用，当前AKT抑制剂在HR+/HER2-晚期二线治疗中取得了阳性结果，也有向前线推进的趋势。
CAPItello-292就是AKT通路抑制剂Capivasertib在HR+/HER2-晚期一线中进行的探索，该研究是一项正在进行中的3期临床研究，旨在评估Capivasertib与CDK4/6抑制剂和氟维司群联合应用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的安全性和有效性。我们期待这一多药联合方案能够更好的控制高危乳腺癌患者，与此同时，我们也要更加关注患者治疗过程中的不良反应。期待该研究数据早日进行公布。
王殊教授
医学博士，主任医师
北京医学会乳腺专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会（CSCO-BC）常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCSG）常委
中华医学会外科学分会乳腺学组委员
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