编者按：近年来，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域进展迅速，包括在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、套细胞淋巴瘤(MCL)等方面取得显著疗效。然而，在其他一些血液肿瘤，如复发或难治性成人伯基特淋巴瘤、Richter’s综合征等方面，CAR-T治疗的数据仍有限，有待进一步探索。在第65届美国血液学会（ASH）年会上，来自高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院克晓燕、胡凯教授团队的2项研究，一项探讨了CAR-T治疗复发或难治性成人伯基特淋巴瘤的疗效和影响因素，另一项则分享了在Richter’s综合征中的CAR-T治疗经验，本期《肿瘤瞭望》特别整理如下。

目的：成人复发和难治性伯基特淋巴瘤进展迅速，目前CAR-T细胞治疗的数据有限。现有数据也表明患者生存率很低。探索CAR-T治疗对成人复发/难治性伯基特淋巴瘤的疗效，并分析影响CAR-T治疗疗效和患者生存的因素。

 

方法：这项单中心回顾性研究分析了2018年12月至2023年2月期间在北京高博博仁医院接受CAR-T治疗的伯基特淋巴瘤患者。纳入标准为成人复发和难治性伯基特淋巴瘤。共纳入19例患者。

 

结果：CAR-T细胞输注的中位剂量为1.46*106/kg。CAR-T细胞中位扩增峰值为89.5（3.84-710）*106/L，发生在CAR-T细胞治疗后的第7天。3个月时的客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）分别为31.6%和21.1%。在CAR-T治疗3个月内达到完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的患者，其生存曲线明显优于疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）患者。PFS的单变量分析表明，危险因素包括白细胞分离时乳酸脱氢酶（LDH）升高（P=0.0182，HR=1.001）、3个月时SD/PD（P=0.0045，HR=20.8）和初始治疗为基于R-CHOP的化疗（P=0.0319，HR=0.183）。在这19例患者中，有12例患者继续接受其他巩固或挽救治疗，包括5例其他靶点CAR-T治疗、5例自体移植和2例异基因移植。然而，这些患者中只有4例保持无病状态。其中，2例患者接受异基因移植，1例患者接受自体移植，1例患者后续尚未接受其他治疗。

 

表1.患者基线特征

 

表2.不良事件

 

图1.总生存和无进展生存结果

 

结论：在伯基特淋巴瘤因多药化疗无效而复发或难治后，应尽快推荐CAR-T治疗。在达到缓解后，可考虑过渡到自体或异基因干细胞移植。由于纳入病例数量较少，本研究结果仍需进一步验证。

 

目的：即使使用布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKis）和B细胞淋巴瘤因子2（BCL2）抑制剂，Richter’s综合征（RT）的预后仍然不容乐观，患者从最初诊断起，中位总生存期（OS）仅为9-12个月。虽然有关于CAR-T治疗RT的报道，但样本量小，结论差异较大。

 

方法：我们对本中心CAR-T细胞治疗RT的疗效进行了回顾性调查。每例参与者都提供了参加“靶向不同B细胞表位的CAR-T细胞疗法序贯治疗复发性/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤的II期临床试验”（方案编号：BR-XG-CART-II，ChiCTR2100055062，伦理审批号：20191225-PJ-003）的知情同意书。淋巴细胞采集前，如果外周血肿瘤细胞高于10%，首先采用不含氟达拉滨/苯达莫司汀的化疗方案来降低外周血肿瘤负荷。髓外肿瘤负荷≥5 cm的患者在淋巴细胞采集至CAR-T细胞输注期间进行减瘤化疗。CAR-T细胞输注前采用基于苯达莫司汀或氟达拉滨+环磷酰胺（FC）的方案进行预处理。研究观察CAR-T细胞治疗的有效性和安全性。

 

结果：在2020年2月1日至2023年2月28日期间，本中心对16例诊断为RT的患者进行了CAR-T细胞治疗，这些患者均发展为弥漫性大B细胞淋巴瘤。患者中位年龄为59岁（范围：42～69岁），男性占62.5%（10/16），女性占37.5%（6/16）。美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0～3分。中位既往治疗线数为5线（2～7）。既往BTKis治疗失败的占93.8%，BCL2抑制剂治疗失败的占75%；93.8%接受过化疗（中位6个疗程）。1例患者先前通用型CAR-T细胞治疗失败，另1例患者在自体移植后复发。90%的患者通过FISH或二代基因测序检测到至少一种TP53异常。87.5%（14/16）的患者发现髓外肿块，中位最大直径为42.5 mm（18～144mm）。肿块>5 cm者占25%（4/16），骨髓受累者占62.5%（10/16），脑脊液受累者占18.75%（3/16）。所有患者的MRI检查均未发现中枢肿块。

 

表1.患者基线特征

 

淋巴细胞采集时，58.3%的患者外周血肿瘤细胞阳性，肿瘤细胞比例最高为5.69%。CAR-T细胞中位输注剂量为1.37×106/kg。其中12例输注了鼠源CD19 CAR-T，2例输注人源CD20 CAR-T，2例输注人源CD19 CAR-T。细胞因子释放综合征（CRS）发生率为81.3%，其中1～2级为68.8%，3级为12.5%。中枢CRS发生率为6.3%（1/16）。

 

3个月的完全缓解（CR）率为56.3%（9/16），总缓解率（ORR）为68.8%（11/16）。截至2023年7月6日，中位随访时间为10.6个月（4.4～33.6个月），1年OS率为73.4%，1年PFS率为68.8%。中位OS和PFS均未达到。

 

表2.患者CAR-T输注情况及疗效

 

图1.研究随访的OS和PFS

 

5例无应答的患者中，有1例后来接受了异基因造血干细胞移植，目前仍存活。其他4例患者，尽管尝试了包括二次CAR-T细胞治疗在内的挽救治疗，但均死亡，中位OS仅为5.6个月（4.4～8.9个月）。4例髓外肿块>5 cm的患者，尽管在CAR-T输注前进行了减瘤化疗，但均未达到ORR。3例中枢受累患者中只有1例达到了CR，并且经历了3级CRS，而另外2例对CAR-T治疗无应答。在所有患者中，只有1例患者出现中枢CRS，其脑脊液在CAR-T治疗前未显示肿瘤细胞的迹象。1例CR患者在输注后19个月死于急性冠状动脉事件，尽管其仍处于CR状态。

 

结论：即使存在TP53基因异常，对BTK/BCL2抑制剂耐药，以及既往化疗方案不成功等情况，单次CAR-T细胞治疗也能够使超过一半的RT患者达到CR。然而，对于肿瘤肿块较大、中枢神经系统受累的患者，尽管已进行了减瘤化疗，其预后仍不如人意；而对于CAR-T细胞治疗无应答的患者而言，其预后不容乐观。