编者按：前列腺癌是威胁我国男性健康的常见恶性肿瘤之一，且我国前列腺癌患者的5年生存率与发达国家仍有较大差距。为进一步提高我国前列腺癌的规范化诊疗水平，中国人体健康科技促进会联合《肿瘤瞭望》推出肿瘤规范化诊疗——“前腺解泌”项目，以专家采访的形式分享前沿进展和实践经验，助力“健康中国”伟大蓝图的实现。

 

随着现代医学技术的发展进步，前列腺癌越来越强调个性化的综合治疗策略，对特殊人群的治疗决策讨论，以及借助生物标志物指导精准治疗，是这种个性化综合治疗决策的重要体现。作为好发于中老年人的前列腺癌，并且在新型内分泌治疗（NHT）与各类新型靶向、免疫治疗快速发展的时代，应该如何对患者进行个体化治疗决策？本期“前腺解泌”特邀天津医科大学总医院王亮教授进行讲解。

 

王亮教授：前列腺癌患者往往年龄大、伴发病多，如原发性高血压、糖尿病、冠心病和房颤等是老年男性常见疾病，在诊治过程中，需详细了解患者合并症及用药情况；同时，各种NHT均有一定的不良反应，应加强监测管理。

 

例如，阿比特龙联合泼尼松治疗的常见不良反应有高血压、低钾血症、液体潴留以及长期使用皮质激素导致的糖脂代谢异常等，有高血压病、糖尿病、肝功能异常等伴发病患者需谨慎用药。阿帕他胺常见皮疹不良反应的发生，为前列腺癌的患者管理带来了额外的难度，研究及临床均观察到亚洲人群使用阿帕他胺后皮疹高发，不良反应发生率可达30%～40%[1]，需在用药过程中给予特别关注，对于阿帕他胺引起的中重度皮疹且容易反复发作、难以根治的患者可建议更换其他NHT药物。疲乏是恩扎卢胺的常见不良反应，但临床经验发现，恩扎卢胺用药后疲乏的发生发展呈一定规律性，开始使用恩扎卢胺时可导致早期疲劳增加（第3～4个月达到高峰），此后疲劳水平趋于稳定，在掌握这一规律后，可以在患者管理时适当给予患者合理的预期，帮助其增加对不良反应认知和预判；此外，通过更改用药时间、积极锻炼，也能有效改善疲乏。

 

另外，NHT与患者伴发病用药，可能存在药物相互作用（DDI），导致伴发病用药或者NHT的药物作用增强或者减弱，例如：阿帕他胺可降低降血压药物氨氯地平的药物疗效，需加强监测和调整用药；达罗他胺是外排转运蛋白BCRP的抑制剂，联用导致降血脂药物瑞舒伐他汀的血药浓度约增加5倍，进而造成瑞舒伐他汀不良事件的增加，需引起格外关注，尽量避免其联合使用。

王亮教授：mCRPC是前列腺癌疾病的终末期，其最常见的转移部位是骨骼，约有90%的mCRPC患者会发生骨转移。目前，国内外指南均推荐骨保护药物唑来膦酸或地舒单抗用于治疗mCRPC骨转移患者预防或减少骨相关事件（Skeletal-related events，SREs）的发生。近年来，随着新型内分泌药物的使用，mCRPC患者预后有了显著的改善。2023年ESMO大会报道的BonEnza研究[2]表明，骨保护剂联合新型内分泌治疗药物如恩扎卢胺能够减少骨质破坏，有助于降低SRE发生风险。

 

△BonEnza研究：恩扎卢胺＋骨保护剂可相较基线改善18个月股骨密度（1）和小梁骨密度（2）

 

随着新型内分泌治疗及骨保护剂的普及，mCRPC患者有了更多的选择。目前的NCCN及EAU指南均推荐对所有骨转移mCRPC患者使用骨保护剂治疗。而参考当前研究数据中大约仅有47%的患者使用了骨保护剂，说明临床上骨保护剂的使用率较低，这可能也是严重SRE发生率仍然比较高的原因，而临床可通过提高骨保护剂使用率进一步降低SREs的发生。以恩扎卢胺为代表的新型内分泌治疗联合骨保护剂治疗骨转移mCRPC患者有望进一步让患者全面获益，延长生存的同时降低SREs发生，提高患者的生活质量。

 

王亮教授：ctDNA全称为血浆循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA），是肿瘤细胞释放进入血液中的游离DNA。ctDNA检测作为一种无创的检测方法，能够反映肿瘤组织中的基因突变信息，在临床中的应用越来越广泛。

 

ctDNA检测的灵敏度与血浆中的ctDNA丰度相关，前列腺癌患者血浆中的ctDNA的丰度与疾病分期、肿瘤负荷、前列腺特异性抗原（PSA）水平等密切相关。局限期前列腺癌患者血浆ctDNA丰度低，血浆ctDNA检测不能发现所有临床有意义的突变；但转移性前列腺癌患者的血浆与组织样本检测结果一致性较高，PROfound及TRITON2/3回顾性分析表明，mCRPC患者组织和血浆配对样本的检测结果一致度为82%～91%[3]。此外，血浆ctDNA还可应用于动态监测HRR基因突变状态，在PARP抑制剂治疗反应预测、耐药机制检测等方面有重要的应用前景。

 

ctDNA是无法获取组织样本时的替代方案，若患者有符合病理质控要求的组织样本（建议采用保存时间在2年以内的组织样本），推荐进行组织样本检测；若患者无合格的存档样本，或组织样本检测失败，则可推荐进行血浆ctDNA样本检测。

 

王亮教授：在mCRPC阶段，患者病理/分子亚型不断变化，个体患者肿瘤异质性强，给临床治疗提出新的思考和挑战。对于mCRPC后线的精准治疗方案，指南推荐了奥拉帕利治疗BRCAm/HRRm阳性的患者，帕博利珠单抗治疗MSI-H/dMMR患者。随着免疫治疗、PARPi、PSMA核素治疗等越来越多新型治疗手段获批用于前列腺癌的治疗，恩扎卢胺等新型内分泌治疗用于不同联合治疗的探索也逐渐更新，为mCRPC治疗带来新方向。

 

在NHT联合PARPi方面，由于mCRPC一线治疗仍以OS作为金标准，但当前NHT+PARPi的研究中仍没有OS证据证实这一方案可以用于全人群，因此NHT+PARPi尚不适宜作为mCRPC全人群的治疗方案。从当前数据可以发现，NHT+PARPi的临床获益：BRCAm＞HRRm＞all comer＞non-HRRm，因此联合治疗时，基因检测仍是使用PARPi的前提条件。

 

在NHT联合免疫治疗方面，免疫检查点抑制剂一直在晚期前列腺癌中尝试在不筛选PD-（L）1表达状态的情况下，与不同机制药物联合，以提高抗肿瘤疗效；以帕博利珠单抗为代表的免疫抑制剂在前列腺癌治疗中进行了多种联合方案的探索，但多项研究均以失败告终，比如KEYLYNK-010、KEYNOTE-921、KEYNOTE-641等，提示对于前列腺癌这种免疫“冷肿瘤”，针对全人群的免疫治疗策略效果有限。当前精准治疗需要更加细分，间接提示临床，以抑制AR轴为基石的方案是全人群的选择。

 

在NHT联合PSMA核素治疗方面，临床前研究提示，恩扎卢胺可增加PSMA低表达前列腺癌中的PSMA表达。因此，恩扎卢胺或可作为177Lu-PSMA的增敏剂，使接受恩扎卢胺+PSMA核素疗法联合治疗的患者取得更好的治疗获益，Ⅱ期ENZA-p研究[4]初步证实了这一点。

 

△ENZA-p研究：恩扎卢胺＋Lu-PSMA一线治疗mCRPC患者可显著降低PSA-PFS风险

 

综合当前临床研究数据，AR轴的持续抑制在晚期前列腺癌治疗中仍然至关重要，联合治疗中的精准治疗需要更加细分，以ADT+恩扎卢胺逐渐成为晚期前列腺癌治疗基石。

 

参考文献

 

[1]Uemura H，Koroki Y，Iwaki Y，et al.Skin rash following Administration of Apalutamide in Japanese patients with Advanced Prostate Cancer:an integrated analysis of the phase 3 SPARTAN and TITAN studies and a phase 1 open-label study.BMC Urol，2020，20(1):139-150

 

[2]Alberto Dalla Volta，et al.Changes in bone mineral density，trabecular bone score and body composition in metastatic hormone-sensitive prostate cancer(mHSPC)patients randomized to receive androgen deprivation+enzalutamide plus/minus zoledronic acid:The BonEnza study.Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S954-S1000.

 

[3]中华医学会病理学分会，中华医学会泌尿外科学分会，国家病理质控中心.前列腺癌同源重组修复基因检测及变异解读专家共识[J].中华病理学杂志，2022，51(10):941-949.

 

[4]Louise Emmett，et al.Enzalutamide and 177Lu-PSMA-617 in poor-risk，metastatic，castration-resistant prostate cancer(mCRPC):A randomised，phase II trial:ENZA-p(ANZUP 1901).Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S1281-S1282.

 

王亮教授

医学博士、主任医师、硕士研究生导师、南加州大学访问学者

现任中华医学会泌尿外科分会青年委员，中国中西医结合学会泌尿专委会青年委员；天津市医学会泌尿外科分会青年委员会副主任委员，天津医师协会泌尿医师分会常委，天津抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专委会常委，天津医学会泌尿外科分会委员，天津中西医结合学会肿瘤专委会常委；北京围手术期医学研究会泌尿专委会副主任委员，天津医学会泌尿外科分会机器人学组委员，CACA-GU人工智能与机器人学组委员，天津市体视学学会常委，天津解剖学会理事，世界华人医师协会男科学分会委员，天津市医疗健康学会健康大数据专委会常委，中国医学装备协会腔镜微创技术分会常委，中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准医疗专委会委员，康复会中西医结合委员会委员

 

特别鸣谢：北京安斯泰来医药有限公司