编者按：年初的泌尿肿瘤学术顶级大会ASCO-GU掀起了2024年的学术热潮，共接收140余篇肾癌相关研究摘要。中国医学科学院肿瘤医院叶雄俊教授在第四届中国医师协会泌尿外科分会雁栖湖会议上就ASCO-GU肾癌治疗领域的重磅进展做了报告，现整理精髓，与君共赏。

 

 

帕博丽珠单抗术后辅助治疗高危复发RCC患者的KEYNOTE-564研究已经在既往证实了可以显著提高患者的无病生存期（DFS），这也使得帕博丽珠单抗成为在肾癌术后辅助治疗中唯一成功的药物。本次大会进一步更新了中位随访57个月的疗效和安全性结果。

 

（图1 KEYNOTE-564研究设计）

 

值得一提的是本研究纳入的均为术后有中高复发风险的患者：pT2，4级或肉瘤样，N0M0；pT3-pT4，任意等级，N0M0；任意pT，任意等级，N+M0；或肾切除术后+完全切除转移灶（M1 NED）；且既往未接受肾细胞癌（RCC）全身治疗。研究共入组994例患者，按1:1的比例被随机分配接受每3周一次的静脉注射200 mg帕博利珠单抗或安慰剂，持续≥17个周期（约1年）或直至疾病复发、无法耐受的毒性或撤回同意。经研究者评估的DFS为主要研究终点。

 

经过中位57.2个月的随访分析，尽管OS数据仍然未成熟，但是帕博丽珠单抗术后辅助治疗高危复发肾癌相较于安慰剂组已经展现出OS获益趋势，mOS NR vs.NR，95%CI 0.44-0.87，HR=0.62，P=0.002；在对既往已经公布的DFS数据进行进一步跟踪随访后发现，DFS数据继续保持稳定，mPFS NR vs.NR，95%CI 0.59-0.87，HR=0.72。

 

但进一步的亚组分析显示，不同亚组分析之间仍存在差异。我们从亚组分析中可以看到不伴肉瘤样特征分化的患者（HR 0.57，95%CI 0.39−0.84），或PD-L1阳性的患者（HR 0.62，95%CI 0.42−0.91）从辅助治疗中获益趋势更大。

 

（图2 OS结果及亚组分析）

 

（图3 DFS结果及亚组分析）

 

安全性方面，任意级别治疗相关不良事件（AE）分别为79.1%和53.0%，3~4级治疗相关AE分别为18.6%和1.2%。NIVO单药治疗组和PBO组分别有18.2%和0.8%的患者因为任意级别治疗相关AE而治疗中断。帕博丽珠单抗术后辅助治疗继续保持稳定，没有发现新的安全性信号。

 

 

本次大会公布的最新研究结果使得帕博利珠单抗在成为首个RCC辅助治疗DFS获益之后，再一次成为首个OS同样获益的产品，这一结果将使得帕博利珠单抗在肾癌术后辅助治疗中的地位更加稳固。

 

 

CheckMate 914（NCT03138512）是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，旨在评估纳武利尤单抗±伊匹木单抗对比安慰剂辅助治疗接受根治性或部分肾切除术且有高复发风险的局部肾细胞癌（RCC）患者的疗效和安全性。该研究分为两部分，part A为纳武利尤单抗+伊匹木单抗vs安慰剂，part B为纳武利尤单抗+伊匹木单抗vs纳武利尤单抗vs安慰剂。PART A中位随访37个月时的结果显示，NIVO+IPI与PBO相比并未获得DFS获益。此次ASCO-GU会议报告了part B的研究结果。

 

研究入组均为M0患者，病理分期T2a（3/4级）N0M0，T2b~T4N0M0，或者任何TN1M0。主要研究终点是独立中心评价（BICR）的DFS。次要研究终点为OS和安全性。共619例患者随机分配到NIVO单药组（n=411）或PBO组（n=208）。中位随访27.0个月，NIVO单药治疗对比安慰剂的DFS无显著差异（HR，0.87；95%CI，0.62~1.21；P=0.3962）。中位DFS期均未达到；12个月DFS分别为83.3%vs 78.2%、18个月DFS 78.4%vs 75.4%。

 

（图4 DFS结果分析）

 

安全性方面，任意级别治疗相关不良事件（AE）分别为72.5%和51.7%，3~4级治疗相关AE分别为8.8%和1.9%。NIVO单药治疗组和PBO组分别有9.6%和1.0%的患者因为任意级别治疗相关AE停药。

 

 

非常遗憾地，纳武利尤单抗辅助治疗并未重现KEYNOTE-564研究的喜人结果，究其原因可能是多方面的：首先是入组人群，两项入组人群存在一定的差异，亚组分析显示在高危人群使用辅助PD-1单抗治疗均有获益趋势，KEYNOTE-564研究的获益可能更得益于其入组人群极高危患者的比例。M1 NED或PD-L1阳性的患者接受术后免疫辅助治疗能够有更多的获益。

 

再者是治疗时间的不同，在CheckMate914中，纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗计划为6个月，实际中位治疗持续时间为5.1个月；而在KEYNOTE-564中，帕博丽珠单抗治疗计划约为1年，实际中位持续时间为11.1个月，计划治疗持续时间和实际治疗持续时间的差异也会影响每个试验的结果。

 

其次，不同研究对于终点事件的评估方法亦有差别，其中KEYNOTE-564使用研究者评估，而CheckMate 914使用研究者评估并由BICR确认。另外CheckMate914研究part A纳武利尤单抗+伊匹木单抗的失败可能是因为双免疫的不良反应，尤其是3~4级不良反应影响了最终治疗结果，使得无病生存（DFS）时间没有达到主要研究终点。

 

 

阿昔替尼+帕博利珠单抗已经在III期研究中持续证明可以显著改善晚期RCC患者的生存获益，本项研究在加拿大人群中进行了前瞻性真实世界研究分析，总计纳入271例患者，中位随访时间32个月。

 

在所有受试者中，中位DOT达到20.6个月，mPFS 22.1个月，95%CI 16.3-30.9，2yr PFS率达到了40.6%；mOS 51.5个月，95%CI 44.8-NR。

 

在对患者IMDC进行分层后，在IMDC低危患者中，mPFS 27.2个月；IMDC中危组中，mPFS 25个月；IMDC高危组中，mPFS 12.3个月。

 

（图5 OS和TTF结果分析）

 

在安全性方面，阿昔替尼+帕博利珠单抗继续保持稳定，没有出现新的不良反应，最常见的不良反应为腹泻、疲乏、食欲不振等。

 

 

阿昔替尼+PD-1的联合疗法在真实世界实践中再次证实了可以使晚期RCC患者显著生存获益，并且在此项真实世界中的数据相较于III期研究更加优异，进一步证实了以阿昔替尼为基石的靶免联合治疗方案在晚期RCC中的标准化治疗地位。

 

 

CheckMate 67T研究评估了纳武利尤单抗（NIVO）皮下注射（SC）与静脉注射（IV）在局晚或转移性ccRCC患者中的药代动力学（PK）数据和客观缓解率（ORR）的非劣效性。入组的患者在1~2次全身治疗间或之后有可测量的疾病进展，没有接受过免疫肿瘤治疗，KPS功能状态评分≥70。患者1：1随机分组到接受NIVO SC 1200 mg+重组人透明质酸酶PH20 Q4W或NIVO IV 3 mg/kg Q2W，直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意、完成2年治疗，或死亡。非劣效性检验的共同主要药代动力学（PK）终点是28天时间的平均血清浓度（Cavgd28）和通过群体PK分析确定的稳态最低血清浓度（Cminss）。盲法独立中心评价（BICR）的ORR是非劣效性检验的关键次要终点。其他次要研究目标包括额外的PK暴露测量、安全性、疗效和免疫原性。

 

共有495例患者被随机分配到NIVO SC组（n=248）或NIVO IV组（n=247）。SC/IV组的中位年龄为64/66岁。大部分患者为男性。NIVO SC平均注射时间为5分钟。结果显示，在主要结局指标PK上，皮下注射和静脉给药之间无显著差异；在次要研究终点上，皮下注射和静脉给药的ORR分别为24.2%vs 18.2%，其中CR率2.0%vs 1.6%，PR率22.2%vs 16.6%，DCR率62.9%vs 62.7%，两组之间没有显著差异，主要终点和次要终点均满足非劣效性。

 

（图6主要终点及次要终点分析）

 

NIVO SC局部注射部位反应发生率为8.1%，反应等级低且时间短（平均持续时间为3.02天）。研究达到了主要PK终点和关键的次要ORR终点，支持使用NIVO SC作为提高医疗效率的新选择。

 

 

近年来，不断发展的治疗模式催生了解决治疗负担和提升健康保健系统疗效的给药方式选择需求。皮下制剂不但极大节省了医疗资源的占有，有效降低了患者治疗的时间成本，提升了治疗体验，还从心理层面助力患者回归正常生活。CheckMate-67T研究显示纳武利尤单抗的皮下注射和静脉输注的整体药代动力学结果和安全性相当，且没有出现新的不良反应，期待纳武利尤单抗的新剂型能够在未来为患者带来更多的获益。

 

 

LITESPARK-005是一项多中心、随机、开放、Ⅲ期研究，旨在评估贝组替凡对比依维莫司在晚期肾透明细胞癌的接受过1-3种IO或TKI治疗进展后的后线治疗的安全性和有效性。既往研究结果已经报道了主要终点PFS（HR 0.75，95%CI 0.63~0.90，P=0.01）和关键次要终点ORR的获益（21.9%vs.3.5%）。美国FDA亦于2023年12月批准了贝组替凡用于晚期ccRCC的后线治疗。本次大会主要更新了中位随访25.7个月时的贝组替凡与依维莫司在晚期肾细胞癌患者群体中的患者报告结局。

 

LITESPARK-005研究报告了基线到第17周的生活质量评分得分，生活质量恶化定义为FKSI-DRS降低≥3分或EORTC QLQ-C30评分降低≥10分。截至2023年6月13日（第二次预先指定的中期分析的数据截止日期），中位随访时间为25.7个月。中位治疗时间为贝组替凡7.6个月，依维莫司3.9个月；两组分别有84（22.6%）例和18（5.0%）例患者正在接受治疗。贝组替凡组的374例受试者中的366例和依维莫司组的372例受试者中的354例被纳入PRO分析人群。FKSI-DRS和QLQ-C30每组的完成率在基线＞90%，在第17周（~4个月）＞55%。

 

与依维莫司相比，贝组替凡的PFS在绝对数值尽管上没有差异，但HR值显示其可以显著改善患者的无进展生存预后（5.6个月vs 5.6个月，HR=0.74）。尚未观察到贝组替凡的OS获益（21.4个月vs 18.1个月；HR：0.88，95%CI：0.73-1.07，P=0.099）。贝组替凡患者的ORR率为22.7%，而依维莫司患者的ORR率为3.5%。在使用贝组替凡的患者中观察到3.5%的患者出现完全缓解，而使用依维莫司的患者则没有出现完全缓解。

 

（图7 PFS和OS结果分析）

 

FKSI-DRS和QLQ-C30 GHS/QoL评分TTD，贝组替凡组相较依维莫司组显示出有意义的延长，分别为NR vs.11.99个月和19.35个月vs.10.19个月。FKSI-DRS和QLQ-C30 GHS/QoL评分的最小二乘均值变化显示出贝组替凡组从基线至第17周的稳定性和依维莫司组的恶化趋势，且相比贝组替凡组，依维莫司组显示出身体功能（PF）评分的潜在更大恶化趋势。

 

（图8 FKSI-DRS和QLQ-C30结果分析）

 

 

结果显示，贝组替凡在改善ORR和PFS的同时，延长了病情恶化的时间，与依维莫司相比，贝组替凡在生活质量方面可以为患者带来更佳的体验。

 

目前晚期肾癌的药物研究日新月异，本次ASCO-GU会议上肾癌药物研究更是精彩纷呈，除了IO-TKI类药物持续在围术期和晚期一线的探索，靶免治疗进展后线的新靶点药物的研究亦迎来了新的突破。相信未来也会有更多的组合和排兵布阵的探索，晚期肾细胞癌的治疗决策变得越来越细化，治疗格局也将迎来新的改变。