编者按：耐药性是肾癌患者靶向治疗中不可避免的问题，只有深入了解其耐药机制和肾癌发生机制，才可能克服耐药问题、改善患者预后。为此，在第六届国际肾癌高峰论坛（CORE）上，我们特别邀请华中科技大学附属同济医学院胡志全教授解析肾癌的核心信号通路和耐药机制，并介绍其最新治疗进展。

已上市靶向药物及应用

随着对肾癌发生、发展过程中分子调控机制研究的不断深入及临床转化应用，以分子信号通路中的关键蛋白酶/蛋白作为治疗靶点，进行靶向药物治疗极大地改善了晚期肾癌患者的治疗现状。目前可获得的靶向药物有索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗、帕唑帕尼、依维莫司、替西罗莫司和阿昔替尼。

胡志全教授指出，根据各大权威指南推荐，对于中高危晚期肾癌患者，首选舒尼替尼或贝伐珠单抗+干扰素治疗；高危患者，选择mTOR抑制剂。对于一线TKI治疗失败的患者，二线首选依维莫司。

TKI治疗的耐药机制

肾癌抗血管生成治疗耐药机制不完全清楚，可能机制有继发性耐药（获得性耐药）和原发性耐药（内源性耐药）。

继发性耐药的机制包括：①依赖其他促进生长和生存的血管生成因子，如IL-8（IL-8介导的舒尼替尼耐受）、bFGF（bFGF介导的抗血管生成）、PIGF等；②肿瘤细胞微环境的改变（基质细胞、免疫细胞和BM-derived细胞）；③上皮细胞转变为间叶细胞。其他可能的机制有：抗血管信号通路的交替上调；VEGF配体的交替使用；支持细胞（如周细胞）的聚集；存在较少依赖于VEGF信号的肿瘤血管；肿瘤细胞的休眠。

原发性耐药的可能机制包括：①肿瘤细胞对促进生长和生存的血管生成依赖性低；②对血管生成/代谢的过度活化的适应。

胡志全教授认为，患者一线TKI类药物治疗出现耐药后，可以选择二线药物如依维莫司，若又出现病情进展，可再次选择TKI药物治疗。

mTOR通路的作用机制

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是重要的中枢调节器，与细胞的增殖、生长有密切的关系，能诱导晚期肾细胞癌(aRCC)的肿瘤细胞增殖、生长及代谢，是促进晚期肾细胞癌疾病进展的一种重要因子。

mTOR信号传导途径包括PI3K／Akt／mTOR信号通路和非依赖PI3K／Akt通路。在正常细胞中，mTOR整合上游多种信号进而调节细胞生长；对生长因子、营养因子和能量变化敏感；调节能影响血管生成、细胞生长、营养摄取利用和代谢，使正常细胞的生长、增殖、代谢被mTOR调节因子维持在一定水平。

肿瘤细胞中，mTOR通路失调控导致正常细胞的生长、增殖、代谢出现紊乱；mTOR激活导致肿瘤细胞生长、肿瘤增殖和肿瘤血管生成；mTOR的抑制能导致肿瘤细胞生长和代谢速度的减慢；mTOR通路的突变可以导致很多类型的肿瘤。

mTOR抑制剂的抗肿瘤机制

mTOR是肿瘤细胞生长和代谢的重要枢纽。mTOR抑制剂通过对生长因子信号传导通路的下游进行抑制，通过直接作用于肿瘤细胞和作用于肿瘤血管使耐药患者获益。

肾癌是高度血管新生化的肿瘤，肿瘤细胞产生VEGF导致肿瘤血管的大量生成，VEGF的拮抗剂能抑制肿瘤血管内皮细胞。如果VEGF拮抗剂失败了，肿瘤就继续生长。mTOR能同时抑制肿瘤VEGF生成、细胞生长、营养代谢，并抑制血管内皮中的mTOR来抑制血管细胞生长和生成，从而治疗肾癌。对mTOR通路的抑制越来越成为恶性肿瘤的重要治疗策略。

胡志全教授指出，有研究表明，在血管内皮细胞中，VEGFR信号通路改变导致mTOR通路随之改变，mTOR抑制剂可以通过抑制HIF-a的生成，降低血清和肿瘤VEGF水平，从而抑制肿瘤血管生长，肿瘤血管平滑肌细胞生长，所以，mTOR抑制剂作为一个全新的抗血管治疗，具有潜在的治疗价值。

mTOR抑制剂除抑制肿瘤细胞增殖和影响肿瘤相关的血管生成外，还可通过多种途径影响肿瘤细胞生长。mTOR抑制剂作用后，肿瘤细胞不仅仅出现了抑制，通过抗血管的生成，使能量代谢物质以及生长信号都受到控制，肿瘤细胞自然会受到控制，从而起到抗肿瘤作用。

已上市mTOR抑制剂及应用

依维莫司是第一个在中国上市被批准用于晚期肾细胞癌(aRCC)的mTOR抑制剂，是aRCC初始靶向治疗失败后的首选。RECORD-1研究、RECORD-4研究、L2101研究均证实了其二线靶向治疗的疗效，此外NCCN、EAU和EORTC、CUA、CSCO肾癌指南均以1类证据推荐依维莫司为一线TKI治疗失败后的二线治疗标准方案。