在驱动基因阳性患者中，EGFR突变和ALK阳性患者是最大的群体。耐药是驱动基因阳性NSCLC患者靶向治疗的瓶颈。对于克服EGFR/ALK抑制剂治疗耐药的策略，我认为有以下几个研究方向。

 

 

　　随着研究进展，NSCLC患者的原发耐药机制及新一代TKIs的耐药机制被进一步揭示。 T790M是1/2代TKIs 继发耐药的主要机制（继发耐药的主要机制有T790M突变、HER-2扩增、c-MET扩增、转换为小细胞癌、PIK3CA突变、BRAF突变）；对于1/2代EGFR TKIs 的原发耐药机制，TKI治疗前与EGFR突变伴随的基因改变影响EGFR TKI治疗预后，伴随存在的TP53和MET异常与TKI原发耐药相关。3代 EGFR TKIs的耐药机制研究也在进行中。

 

　　耐药存在着时间与空间的多样性，即所说的肿瘤异质性。对耐药患者实施二次活检非常重要。目前，液体检测和NGS技术更为成熟，血浆、尿液和组织T790M检测显示出高度一致性。

 

 

　　联合用药是克服耐药的策略之一。目前研究者正在探索抗血管生成治疗和EGFR/ALK TKIs的联合策略，A+T治疗获得欧盟适应症，A+ALK抑制剂尚在探索中。2014年ASCO报道的日本JO 25567研究是厄洛替尼±贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变NSCLC的II期研究，A+T对比T单药可以进一步延长一线EGFR突变NSCLC患者的PFS（KATO T， et al. 2014 ASCO Abstract 8005）。BELIEF研究证明A+T改善T790M突变晚期NSCLC患者PFS（R.A. Stahel， et al. ECC 2015 3BA）；ML29321研究是贝伐珠单抗+二代ALK抑制剂Alectinib治疗ALK阳性NSCLC的研究（NCT02521051）。

 

　　为了克服耐药，另一种选择是将下一代TKI直接用于一线治疗。①2016年欧洲肺癌大会（ELCC）报告，Osimertinib在一线使用的时候PFS已经达到19.3个月，比一代药物的两倍还要长（LBA1_PR）。3代 EGFR TKIs Osimertinib成功，Rociletinib失败，其它三代EGFR TKIs离临床应用尚早。②在2/3代 ALK TKIs中，多个药物对耐药患者均表现突出疗效，我们该如何选择呢？根据二代ALK抑制剂治疗克唑替尼耐药患者的最新研究结果，Alectinib较色瑞替尼ORR/PFS/DOR似乎均表现更好；对于CNS病灶的控制，Alectinib较色瑞替尼有显著优势。2代 ALK抑制剂 Brigatinib治疗克唑替尼耐药ALK阳性NSCLC的表现突出。三代的ALK抑制剂Lorlatinib具有广谱ALK抑制效力，血脑屏障通透率高。Lorlatinib的早期临床试验结果也在2016 ASCO会议上报道，入组接受过1-2个ALK抑制剂治疗的患者，还能取得很好的ORR和PFS（摘要号9009）。

 

 

　　EGFR突变阳性患者的一线治疗应选择3代EGFR TKIs、1/2代TKIs、还是A+T？目前3代和1代EGFR TKIs的III期头对头比较的研究尚在进行中。若3代EGFR 抑制剂Osimertinib用在一线，患者耐药后如何选择二线治疗？其耐药机制尚在研究中，无有效的后续靶向治疗。

 

 

　　在2016 ASCO会议上，第二代ALK抑制剂Alextinib和克唑替尼的头对头比较的III 期J-ALEX临床研究发布，Alectinib 的中位 PFS 尚未达到，但是目前已经有20.3 个月。如果第二代ALK抑制剂的有效率和PFS能超越第一代药物， ALK阳性患者一线用药应该怎么选择呢？这还需要未来的研究验证。

 

 

　　驱动基因阳性患者TKI治疗的全程管理非常重要。我们应根据患者的基因特点、患者的耐药机制等精准地选择TKIs，对1/2/3代TKIs进行有效排列组合，以实现最大的靶向治疗获益，这是未来精准医学需要解决的问题。