近年来，肿瘤免疫治疗的研究受到越来越多的关注并且进展喜人。美国FDA已将免疫治疗新增至肿瘤治疗手册，使其与化疗、信号转导抑制剂、抗体药物以及手术成为肿瘤的主要治疗手段[1]。根据研究发现，肿瘤免疫治疗需要识别并验证生物标志物的有效性。可靠的生物标志物对于指导基于免疫和精准的肿瘤治疗十分关键。生物标志物有助于肿瘤的早期诊断，帮助患者从昂贵的治疗中获取最大收益，同时也能助力新药研发。因此，认识生物标志物对于肿瘤患者的免疫治疗至关重要。

 

　　在第20届全国临床肿瘤学大会暨2017年CSCO学术年会（CSCO 2017）的SCSO-CAHON-SITC联合论坛，主持之一、肿瘤免疫治疗学会（SITC）主席、美国匹兹堡大学癌症研究所的Lisa H. Butterfield教授就“新兴标志物如何影响免疫治疗的患者选择”进行了报告，阐述了生物标志物的重要性，探究了我们需要生物标志物的原因以及缺乏有效生物标志物的原因，为生物标志物研究提供了建议，介绍了当前生物标志物的研究进展。最后，Butterfield教授介绍了SITC免疫治疗生物标志物工作组2015-2017年的工作。

 

 

　　首先，生物标志物的重要性体现在预测疾病方面。在临床试验中，这决定了研究者如何选择适合的患者入组和接受试验性治疗。其次，在判断疾病转归时，研究者可以通过生物标志物判断患者是否从治疗中受益，必要时能够及时调整方案。最后，在机制方面，研究人员可以通过对生物标志物的研究，揭示该治疗是否有效及原因。

 

　　2. 为什么我们需要生物标志物?

 

　　IL-2.  IL-2自1984年就开始应用于临床。在2014年，Rosenberg报道IL-2是人类肿瘤首个有效的免疫治疗，即给予高剂量IL-2能够长期的、明显的有益于转移性黑色素瘤或肾癌患者[2]。但是应用高剂量的IL-2会产生严重的、但可被逆转的副作用。这些副作用可能包括影响了血液动力学，因此患者需要住院治疗以得到专业的护理。

 

　　IFNα.  有三项大型荟萃分析表明，辅以IFN-α治疗黑色素瘤，无论剂量、时间还是服用方法的差异，患者都能够得到明显的RFS益处和部分OS益处[3]。但是，在进一步探寻患者分类以阐明临床和人口分布特征时出现了困难。

 

 

　　我们从前期发表的一些临床试验得到一些启示。首先，我们需要严格将生物样本按照标准条件保存。很多临床试验的样本库仅保存了一些无用的肿瘤组织或血细胞碎片。保存欠佳的生物样本只会向研究者提供不可靠的信息，继而干扰后续研究。其次，免疫学检测花费昂贵，小规模样本研究很难提供有效的生物学重复，从而可能让研究者错过一些重要的生物标志物。基于以上现状，iSBTc-SITC/FDA/NCI学会为免疫治疗的生物标志物研究提供了以下建议：

 

　　研究的深入和技术的发展为肿瘤免疫治疗的生物标志物提供了新方向。例如代谢性因素、肠道微生物以及信号通路的调节都被证实参与免疫反应。得益于生物技术的发展，尤其是高通量测序的飞速发展，质谱流式细胞技术、外泌体测序、T细胞受体多样性以及表观遗传学都为更多有效生物标志物的发现提供了技术支撑。而生物信息学、复杂数据分析以及新型生物样本也都为生物标志物的研究提供了可能。此外，许多研究都报道，抗肿瘤药物，无论是新药还是经典药物，都能够影响免疫从而影响生物标志物，为生物标志物的发现提供了一条思路。

 

　　5. 免疫治疗生物标志物工作组工作介绍：2015-2017

　　免疫治疗生物标志物工作组主要有以下4个团队，分别负责不同的方向。

 

　　团队1：“免疫监测方法标准化及验证-更新”

 

　　负责人：Magdalena Thurin， PhD and Giuseppe Massucci， MD

 

　　团队2：“生物标志物检测及技术的研发”

 

　　负责人：Jianda Yuan， MD

 

　　团队3： “系统评估免疫调节及修饰（高通量测序）”

 

　　负责人：David Stroncek， MD

 

　　团队4：“基线免疫，肿瘤免疫环境及预后评判”

 

　　负责人：Sacha Gnjatic， PhD

 

　　在2015-2017这两年中，我们免疫治疗生物标志物工作组主要致力于：（1）评述的序言/概述 (JITC March 2015)；（2）建议/白皮书1/WB (出版的JITC 2016-2017)；（3）生物标志物技术短片报道 (1/month in JITC)；（4）临床试验分析：细胞/细胞因子检测标准以及高通量测序分子分析—进行中；（5）总结会：2016年4月1日，NIH，450名与会者所有白皮书都能够在The Journal for ImmunoTherapy of Cancer (JITC)上免费获取。

 

　　总结

　　尽管我们在生物信息学及临床试验中已经取得了令人兴奋的消息，但生物标志物在肿瘤免疫治疗预测、判断转归及机制方面的作用仍有待研究。这些潜在生物标志物将在人类循环血中进行进一步验证，而新一代高通量技术将给我们带来重要提示：血液中“多肿瘤抗原的T细胞反应”是否等同于来源于体内交叉提呈的“决定簇扩散”，是否等同于血液中“更多的T细胞受体多样性”？部分受“较高突变负荷”影响的肿瘤是否意味着更广泛的免疫侵袭？让我们对这些问题拭目以待。

 

　　参考文献

 

　　[1]. Bedognetti D， et al. SITC/iSBTc Cancer Immunotherapy Biomarkers Resource Document: online resources and useful tools - a compass in the land of biomarker discovery. J Transl Med.  2011;9:155.

 

　　[2]. Rosenberg SA. IL-2: the first effective immunotherapy for human cancer. J Immunol. 2014;192(12):5451-8.

 

　　[3]. Tarhini AA， et al. IFN-α in the treatment of melanoma. J Immunol. 2012;189(8):3789-93.

 

　　专家简介

 

　

 

　　美国匹兹堡大学癌症研究所免疫监测和细胞产品实验室主任，肿瘤免疫治疗学会（SITC）主席、免疫生物标志物工作组指导委员会委员，“免疫治疗癌症杂志”（JITC）编辑，还兼任ECOG-ACRIN合作组织免疫学指导实验室主任以及黑素瘤委员会实验室联络员。主要研究方向为肝细胞癌（HCC）的免疫治疗和和癌症疫苗、黑色素瘤相关肽、树突状细胞和腺病毒以及肿瘤抗原的免疫反应等。