编者按：乳腺癌作为威胁人类健康最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在我国女性群体中均已居首位。新辅助化疗作为乳腺癌治疗的重要组成部分，目前正在快速发展，随着新的临床试验和治疗理念不断涌现，其治疗模式也从曾经单一的化疗，转变为当前基于不同乳腺癌分子亚型的新辅助化疗、新辅助抗HER-2靶向治疗联合化疗、新辅助内分泌治疗等，其治疗目的也发生了翻天覆地的变化，由过去的缩瘤以达成手术扩展为现在的预测预后制定辅助治疗决策。《肿瘤瞭望》特邀中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授，谈谈如何在临床实践中步步为营做好新辅助治疗决策，优化患者的治疗策略并改善治疗结局。
《肿瘤瞭望》：请问如何选择适合新辅助治疗的人群，怎样做好对肿瘤大小、淋巴结状态、分子分型、Ki67等的考量？
刘强教授：乳腺癌新辅助治疗发展非常快。自我们在去年12月份举办了全国首次新辅助治疗争议论坛之后，各大国内会议对新辅助的探讨越来越多，新辅助治疗的意义也在不断延伸。最开始新辅助治疗的主要目的是缩小肿瘤，让不能保乳的患者可保乳，不能手术的患者可手术，近两年又提出让不能保腋窝的患者变得可保腋窝。现在越来越多的证据发现新辅助治疗不仅能够预测预后信息，而根据预后信息进一步调整术后的辅助治疗方案更是成为热点话题。新辅助治疗不仅能知道哪些患者预后较好，同时也能针对预后不好的患者进行强化治疗以改善预后，尤其是HER-2阳性和三阴性乳腺癌已在KATHERINE研究和CREAT-X研究中得到证实。
所以是否为患者做新辅助治疗，除了考虑通过缩瘤使患者可手术或减小手术创伤外，还应考虑根据预后来调整治疗模式。从分子分型来看，新辅助治疗首先考虑HER-2阳性和三阴性乳腺癌。国际公认对于这两种乳腺癌，肿瘤两公分以上、即使没有淋巴结转移也可使用新辅助治疗来代替辅助治疗。需要注意的是，新辅助治疗最大的顾忌是治疗中疾病进展导致不能手术，所以监测新辅助治疗的疗效，及时调整、终止方案或及时手术等策略也越来越受关注。Ki67更多是化疗反应性的参考，而非新辅助的主要考虑指标。
《肿瘤瞭望》：对于不同分子分型的肿瘤，该将如何考虑新辅助治疗方案？
刘强教授：不同分子分型的新辅助治疗的意义不同。对于激素受体阳性HER-2阴性的患者，pCR率往往较低，Luminal B仅为10~15%，Luminal A甚至仅为5~10%，所以对于此类患者，pCR可遇不可求，显然不是新辅助所追求的主要目的，其术后的加强治疗也暂无有效方案。所以对于激素受体阳性HER-2阴性患者来说，目前新辅助的主要目的还是把不可手术变得可手术、不可保乳变得可保乳、不可保腋窝变得可保腋窝，而对预后的预测价值和是否应根据治疗反应来改变术后辅助治疗方案尚待进一步确认。
但是对HER-2阳性和三阴乳腺癌患者，预测预后信息及根据预测预后信息加强治疗是可以实现的。但需要强调的是，即使患者达到pCR，也不代表不会复发转移，不要轻易尝试降级辅助治疗，因为我们对乳腺癌治疗的最高目的不是病理的完全缓解，而是让患者尽量的不会复发转移，提高治愈率。pCR只是个过程marker，DFS和OS才是最终的追求。以上是不同分子分型的不同处理模式。
《肿瘤瞭望》：目前大家都比较接受pCR代替新辅助治疗的终点，对于不同的pCR结局，应采用怎样的局部治疗或辅助治疗方案进行调整？
刘强教授：类似刚刚提及的新辅助治疗对不同分子分型患者带来的不同影响。若患者为HER-2阳性或三阴性乳腺癌，则其预后和pCR明显相关，现在也有针对性的加强治疗的模式，而且仍在不断进展。比如三阴性乳腺癌术后non-pCR，使用卡培他滨够不够？CREAT-X研究中non-pCR的患者即使使用了卡培他滨的加强辅助治方案，五年DFS仍然只有69%，也就是仍有约30%以上的患者术后出现了DFS事件，那么对于这些患者，单纯卡培他滨是否足够？是否需要对未使用铂类患者加用铂类？是否对BRCA突变患者使用PARP抑制剂？是否需要考虑免疫治疗？这些都是加强辅助治疗需要不断探索的。Keynote 522研究显示，新辅助化疗在蒽环紫杉序贯方案加上PD-1抗体能显著提高pCR率，但是否比CREAT-X的模式更好，这些还需要更详细的数据和更长期的随访证实。所以不同的新辅助治疗结局如有无pCR会影响我们的后续治疗方案的选择，复发风险高的non-pCR患者的升级治疗是可行的，但是应该怎么加强仍需要更多探索。
另外一方面，如之前所言，为了追求患者的彻底治愈，达到pCR的患者不要轻易降级治疗，尤其是原来肿瘤负荷高的患者。在现有方案的治疗中途患者反应特别好，预定疗程未完成就达到pCR，是否无需完成计划方案？在没有足够的研究来证实DFS和OS获益的情况下，仍需要特别谨慎。另外对于三阴乳腺癌，紫杉醇或多西他赛联合卡铂也是新辅助的常用方案，使用该方案是否可以豁免蒽环？目前只有2018年发表在《Clinical Cancer Research》上的一篇文章对一百多例患者进行研究显示，六个疗程TCb化疗达到PCR的患者即使不用蒽环，三年RFS可达到90%，但该研究样本量太小，随访时间也不够长，因此我认为放弃蒽环的证据仍然不足，还需要更多更大规模更长期的随访来证实辅助化疗降级的可行性。
总而言之，新辅助治疗是否达到pCR提供了患者的预后信息，但怎么根据预后信息来做好下一步治疗的决策？这就要求时时刻刻都记得，我们的目的是尽量提高患者的治愈率，减少复发转移。在这个理念下，降级治疗更需特别谨慎，升级治疗更要有针对性，做到适可而止。我们需要做好更多模式的搭配，如HER-2阳性乳腺癌，有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1，还有其他靶向药如多种TKI，然而TKI能否提高治愈率仍在探索；而三阴乳腺癌，我们过去只有化疗，CREAT-X研究补充了辅助应用口服化疗药物卡培他滨，那么PARP抑制剂、免疫治疗等药物是否能够有选择的作用于一部分患者，能否找到biomarker来筛选患者进行更有针对性的治疗还需要努力。同时也要注意治疗所带来的副作用。所以个体化选择最适合的治疗模式是将来的发展方向，也是新辅助治疗提高患者DFS和OS的关键所在。
《肿瘤瞭望》：对于新辅助治疗不同节点的临床或病理评估对后续治疗有决定性作用，目前临床中的主要评估手段有哪些，应如何做好后续的策略？
刘强教授：新辅助治疗并非百分之百对患者有效，临床中约有不到5%的患者在新辅助治疗期间进展，对此类患者我建议尽快手术。若此时更换方案的有效性可能并不大，当然若肿瘤较小、安全空间还很大时另换方案也不是绝对不可以，但要特别谨慎。若肿瘤在任何一个周期出现进展，都要考虑及时手术或更换方案。若肿瘤仅维持不变，则不能轻易更改方案，一般认为新辅助化疗多在2-3个周期后出现肿瘤明显缩小，所以需要等到2-3个新辅助治疗周期后，才能判断是否无效，所以不要轻易更改方案。
对于新辅助治疗过程中的评估，我们医生要关注每个疗程的影像学和查体结果。大多数情况下影像学如B超、核磁共振等手段评估患者的肿瘤缩小与否很有帮助，在此基础上也要注重患者的感受和体验以避免有时影像学的误导。比如临床存在患者影像学报告肿物大小变化不大，但患者感觉肿物明显变软、变薄的情况，此时尽管肿物范围变化不大，但也可能新辅助治疗已经起效。
除了影像学和查体之外，最近连续有几个研究报道液体活检也可能是一种有效的评估手段，即通过抽血检查患者的循环肿瘤DNA来反映患者的肿瘤负荷。对新辅助化疗的患者，通过血液学的高灵敏度监测来判断新辅助的疗效和后续复发风险的综合评估，对顺利有效地执行新辅助治疗可能是非常重要的工具。
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