编者按：在2018 CSCO年会的CSCO-ESMO 联合专场，华盛顿大学医学院Cynthia Ma教授介绍了HR+/HER2-转移性乳腺癌的管理策略。《肿瘤瞭望》特邀中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授与Cynthia Ma教授展开深入对话，探讨如何优化HR+/HER2-晚期乳腺癌的管理策略，分享CDK4/6抑制剂的使用经验。

目前哪些治疗方法有助于延缓或克服晚期乳腺癌内分泌治疗耐药，并增强内分泌治疗的疗效？

Cynthia Ma教授：内分泌耐药是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者肿瘤复发或进展的主要原因，近年来，大量研究探讨了内分泌治疗耐药的机制，已有不少靶向治疗新药的临床研究取得成功。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗有助于提高内分泌治疗的疗效和延缓内分泌耐药，变革了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗模式，美国已经批准了三种CDK4/6抑制剂，哌柏西利近期在中国上市。几项研究表明，内分泌治疗联合PI3K抑制剂可以延长患者的无进展生存期，尽管PI3K抑制剂的毒性仍然是一个值得关注的问题。探索FGFR抑制剂的临床试验正在开展，还有针对表观遗传学的研究，III期E2112试验刚刚入组结束。

哌柏西利应用于早期乳腺癌的研究正在开展，请您谈一谈目前的研究发现以及哌柏西利用于早期乳腺癌的前景。

Cynthia Ma教授：我们开展了一项II期新辅助治疗NeoPalAna试验，哌柏西利联合阿那曲唑用于新诊断的II/III期ER+/HER2-乳腺癌，主要研究终点为完全细胞周期阻滞（CCCA）。患者首先每天接受1mg阿那曲唑治疗，持续4周（周期0），随后在第一周期第一天起加入哌柏西利治疗4周期（28天一周期），患者在手术前接受了另外的10~12天的哌柏西利（周期5）治疗。这项试验发现，阿那曲唑联合哌柏西利显著降低了细胞增殖标志物Ki67，联合组超过80%的患者观察到CCCA，而单纯阿那曲唑治疗只有20%左右。

在这个试验中，我们也使用基因表达谱来研究肿瘤遗传学。我们使用83基因面板很难找到可以预测CDK4/6抑制剂治疗敏感性的生物标志物。例如，携带TP53突变的肿瘤使用哌柏西利治疗有应答，也有PTEN AKT突变肿瘤有应答，两例非Luminal型乳腺癌患者的治疗反应不佳。临床前研究发现的Luminal 型乳腺癌对CDK4/6抑制剂最敏感，除了ER阳性和Luminal 亚型这两个标准以外，很难识别CDK4/6抑制剂的获益人群，CDK4/6抑制剂的作用很广泛。

刘强教授：虽然很多患者都能从哌柏西利治疗中获益，但是更加精准地筛选获益患者仍是需要研究的问题。我认为，如果CDK4/6的下游靶点是癌症的主要驱动因素，那么这些患者可能不会从CDK4/6抑制剂中获益。您会在临床实践中使用这些标准来筛选患者吗?

Cynthia Ma教授：我同意您的观点，Rb是CDK4/6的下游靶点，如果通过基因组测序发现患者有Rb缺失，我不会使用CDK4/6抑制剂，虽然这种策略还没有得到证实。我们或许还需要更好的检测工具。临床前研究发现，是否有CDK6扩增、Cyclin D扩增或FGFR扩增都对CDK4/6抑制剂的耐药有重要影响，但临床中我们并没有使用这些标准来排除患者。在晚期乳腺癌一线/二线治疗中，我们倾向于不做基因检测，至少在我们医院的临床实践中是这样的，患者接受CDK4/6抑制剂治疗，当疾病进展时我们再进行基因分析。

刘强教授：您提到CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌中有很好的应用前景，尤其是高危的患者。PENELOPE研究选择了没有达到病理完全缓解（pCR），仍然有肿瘤残留的患者，我知道这项研究还没有结束，您是否了解相关信息?

Cynthia Ma教授：我不了解PENELOPE试验的数据，但是在NeoPalAna研究中，PAM50为基础的亚型分析发现，Luminal A和Luminal B型患者加入哌柏西利治疗都能获益。我认为，化疗耐药的ER阳性早期乳腺癌患者会从CDK4/6抑制剂治疗中获益。

哌柏西利用于其他亚型乳腺癌治疗是否可行？

Cynthia Ma教授：研究者们正在探索CDK4/6抑制剂在HER2+特别是ER+/HER2+乳腺癌的潜力。例如在ER+/HER2+转移性乳腺癌中开展的PATINA试验，PATINA评价了一线化疗联合抗HER2治疗后没有疾病进展的患者，应用内分泌治疗联合抗HER2治疗±哌柏西利维持治疗的疗效。临床前研究发现，在曲妥珠单抗耐药的情况下，加入CDK4/6抑制剂有助于克服耐药。我认为CDK4/6抑制剂在ER+/HER2+人群中可能存在适应症。我们研究小组开展了在内分泌治疗和曲妥珠单抗基础上加上哌柏西利的新辅助试验，探索这种方案能否提高患者pCR率，也许能使一些患者免去化疗。

有一些试验正在评估CDK4/6抑制剂联合疗法用于三阴性乳腺癌，尤其是具有完整Rb基因的患者群体。一些临床前研究表明，CDK4/6抑制剂可能会影响肿瘤微环境和肿瘤的上皮-间充质转化(EMT)特征，并可能在该环境下有效。

刘强教授：许多致癌基因是通过Cyclin D1-CDK4/6的作用驱动细胞增殖，这就是为什么我认为CDK4/6抑制剂可能有更广泛的适应证，包括ER+/HER2+乳腺癌，以及没有Rb基因突变的三阴性乳腺癌。我认为CDK4/6抑制剂还可能对肉瘤和其他没有标准疗法的肿瘤有一定的应用价值。

Cynthia Ma教授：在三阴性乳腺癌中，有一种管腔雄激素受体亚型，常携带TP53突变，我认为这种亚型可能对CDK4/6抑制剂特别敏感。

刘强教授：自去年以来，已有多项研究报道了CDK4/6抑制剂可以诱导免疫应答。这提示CDK4/6抑制剂可能具有免疫治疗的作用。

哌柏西利已经在中国上市，您对哌柏西利在中国的临床应用有何建议？

Cynthia Ma教授：我很高兴哌柏西利终于被CFDA批准了。哌柏西利的耐受性较好，使用方便。我们要做好临床医生的教育，帮助其更好地管理中性粒细胞减少症。医生不要被数字吓到，哌柏西利造成的中性粒细胞减少和白细胞减少容易治疗。确保所有适用患者都能用得上这种药物很重要，我还不清楚哌柏西利在中国的价格和覆盖范围，患者援助项目会有帮助，做好患者教育也很关键。

刘强教授：我的一些患者已经使用哌柏西利1~2年了，广东的患者有些去香港买药。根据临床试验，哌柏西利等CDK4/6抑制剂可大幅延长PFS，提高患者的生活质量，但OS获益尚需要进一步研究。根据PALOMA系列试验，13%患者已经使用哌柏西利治疗超过三年。这意味着哌柏西利将转移性乳腺癌转化为一种慢性疾病，三年内肿瘤没有进展。我的患者服用哌柏西利的效果也很令人满意，唯一的问题是价格，希望以后药价能更便宜，让更多的中国患者受益。