樊英教授

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背景：基于BOLERO-2研究，mTOR抑制剂依维莫司已经在全球多个国家获批联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。然而，与西方国家不同，包括中国在内的大多数（55-60%）亚洲患者是绝经前女性。依维莫司联合内分泌治疗对绝经前女性的获益情况尚未明确。此外，内分泌治疗进展的患者继续服用相同的内分泌药物联合依维莫司的可行性尚不清楚。

MIRACLE研究是一项全国多中心的随机Ⅱ期试验，比较了来曲唑与来曲唑联合依维莫司对HR+/HER2-绝经前女性患者在选择性雌激素受体调节剂（他莫昔芬，TAM）治疗后乳腺癌复发或转移的一线治疗效果。

方法：研究入组患者为绝经前、HR+/HER2-晚期乳腺癌，在TAM辅助治疗结束后2个月内复发，或在晚期疾病TAM治疗期间发生进展的患者，并随机分为依维莫司组和对照组。前者给予OFS（戈舍瑞林 3.6mg/28d）+依维莫司（10mg/d）+来曲唑（2.5mg/d）治疗，后者给予OFS（戈舍瑞林 3.6mg/28d）+来曲唑（2.5mg/d）治疗，并在允许疾病进展患者交叉加入依维莫司（10mg/d）治疗。

主要终点是来曲唑+依维莫司与来曲唑单药治疗的无进展生存（PFS）。次要终点包括来曲唑进展后的来曲唑+依维莫司的PFS、总有效率（ORR）、临床受益率（CBR）、反应持续时间（DoR）、总生存（OS）、安全性等，以及生物标志物的探索性分析。

结果：共有199例（依维莫司组101例，对照组98例）纳入意向治疗人群。患者在基线人口学方面平衡良好，如既往内分泌治疗、既往化疗史、内脏转移率等。截至2019年6月30日，依维莫司组和对照组患者的PFS分别为19.2个月（95%CI 13.8~20.2个月）和11.0个月（95%CI 7.3~15.7个月），与单独使用来曲唑相比，在来曲唑中加入依维莫司可显著延长无进展生存期（HR 0.60，95%CI 0.42~0.86；P=0.0053）。

依维莫司组的ORR为34.4%（96例可评价患者中，CR 1例，PR 32例），对照组为28.2%（85例患者中，CR 1例，PR 23例），两组间ORR无显著差异（P=0.375）。但依维莫司组的CBR（CR+PR+SD）显著高于对照组（67.7% vs. 49.4%，P=0.0125）

对照组中有50例患者交叉加入依维莫司，7例达到PR（14%），23例达到SD（46%）。交叉后中位PFS为5.5个月（95%CI 3.8~8.2个月）。OS数据尚不成熟，依维莫司组和对照组的4年OS率分别为97.0%和91.8%（HR 0.36，P=0.127）。

在亚组分析中可见，无论是原发还是继发性内分泌耐药，均可从依维莫司治疗中得到PFS获益（HR分别为0.57和0.51）；无论是内脏转移和非内脏转移患者可从依维莫司治疗中得到PFS获益（HR 分别为0.71和0.43）；而且对于一些因肿瘤负荷较高需要进行化疗的患者也能获益（HR 0.43）。在安全性方面，本研究中不良反应事件和其他依维莫司研究结果相似，依维莫司是安全可管理的。

结论：这是首个在他莫昔芬治疗失败的绝经前晚期乳腺癌中比较芳香化酶抑制剂联合依维莫司与芳香化酶抑制剂单药治疗的随机试验，其结果证实依维莫司联合内分泌治疗可显著延长患者PFS。该研究结果支持在此类人群中应用依维莫司联合来曲唑。此外，依维莫司确实能够克服乳腺癌内分泌耐药，即便在先前内分泌治疗进展后，在同一内分泌治疗药物中加入依维莫司仍然有效。

有别于西方国家，我国乳腺癌患者中绝经前女性占大部分，可达60%左右。在以西方国家主导编写的国际指南中，尚缺乏针对绝经前HR阳性晚期乳腺癌患者的药物治疗推荐；或通常经卵巢去势后按照绝经后患者给予治疗推荐。近年来MONALEESA-7等研究已经开始关注CDK4/6抑制剂在绝经前HR阳性晚期乳腺癌患者中的应用，并取得了不错的阳性结果；而在其之前已经在全球很多国家上市并得到NCCN指南推荐用于绝经后人群的mTOR抑制剂依维莫司，尚没有针对绝经前人群应用的大样本随机对照试验。因此，在徐兵河教授牵头下，我们联合国内14家中心发起了这项研究，希望能进一步明确在现有标准内分泌治疗（他莫昔芬）失败后，一线应用依维莫司治疗的效果。

我们对这些研究者发起的临床试验寄予很大的期望，并将其命名为“MIRACLE”（注：奇迹、不凡），也是希望这项研究能够为中国绝经前HR阳性晚期乳腺癌患者治疗带来更多的好结果。MIRACLE并不是重复国外研究那样简单地应用依维莫司联合内分泌治疗，其在设计上有几方面的特点，能够回答临床中的很多问题。

首先，这项研究关注的是他莫昔芬治疗失败后依维莫司一线治疗的效果，而我们知道在依维莫司的关键3期研究BOLERO-2中，大多数患者还是在AI进展后的二线应用。对于内分泌治疗后初次复发转移患者一线应用mTOR抑制剂的疗效如何仍不得而知。再者，这项研究是全球首个聚焦依维莫司治疗绝经前HR阳性晚期乳腺癌的2期临床试验，而此前的BOLERO系列研究则以绝经后人群为主。第三，这项研究探索了来曲唑联合依维莫司或进展后加入依维莫司的不同治疗模式，既可证实依维莫司联合内分泌治疗的疗效，也可明确依维莫司是否能够逆转内分泌耐药。

MIRACLE研究一共入组了近200例患者，是样本规模相对比较大的一项2期试验。研究结果显示，依维莫司联合来曲唑对比单药来曲唑治疗，患者的中位PFS由11个月显著延长至19.2个月。这个结果与国外一些小样本试验中的亚组分析结果是类似的。当然，这个PFS结果略短于CDK4/6抑制剂一线治疗的PFS结果，但后者研究中入组的多数是内分泌治疗相对比较敏感的初诊患者，而本研究入组的绝大多数是内分泌治疗耐药的患者。另外，在来曲唑进展后交叉加入依维莫司的患者共有50例，其临床受益率（PR+SD）也达到了60%，交叉后继续获得5.5个月的中位PFS，说明依维莫司确实是可以逆转内分泌耐药的。

虽然目前大家对CDK4/6抑制剂的关注度非常高，而mTOR抑制剂可能一定程度上受到“冷遇”；但是通过我们的研究可见，在很好地控制副作用基础上，依维莫司对HR阳性晚期乳腺癌的治疗效果是值得肯定的，PI3K/AKT/mTOR信号通路仍然是刺激乳腺癌生长的重要信号通路，目前这条通路上也有很多其他的靶点药物，如PI3K抑制剂正在进行研究。

最后我想谈的是，MIRACLE是一项研究者发起的药物临床试验，大部分工作是由临床医生完成的。我们在克服了很多困难后终于完成了这项研究，并入选了SABCS大会的亮点壁报讨论环节。这是我们中国医生共同努力的成果。希望在此研究基础上，未来中国研究者能够更好地合作，将更多高质量的研究成果带到国际学术舞台！

注：依维莫司尚未在中国取得乳腺癌适应症

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