2004~2008年，研究人员将366例患者随机分配接受放化疗后手术（n=178）或者单纯手术治疗（n=188）。放化疗方案包括5个周期的卡铂（曲线下面积为2 mg/ml/min）和紫杉醇（50 mg/m2体表面积，第1、8、15、22和29天）加同时放疗（41.4 Gy，23次，每周5天）。纳入的患者平均年龄60岁（男性约78%），以鳞状细胞癌（23%）和腺癌（75%）为主要组织学类型。表1为CROSS试验中意向性治疗人群的基线特征。

 

表1. CROSS试验中意向性治疗人群的基线特征

（引自发表文章）

 

随访数据收集至2018年。采用Cox回归分析比较总生存期、病因特异性生存期以及局部复发和远处复发的风险。随访超过5年的新辅助放化疗的效果采用时间依赖的Cox回归和 landmark分析进行检验。

 

首次分析显示，两组的短期毒性均较低，新辅助放化疗后手术组和单纯手术组患者的2年生存率分别为67%和50%。5年的随访数据与最初的报告一致。研究人员指出，这种疗法的长期益处和危害尚不清楚。新辅助放化疗的副作用可能导致食管癌以外的其他原因导致的长期死亡，而且可能不能预防，而仅仅是推迟癌症相关的死亡。本次分析的目的是确定观察到的益处是否持续超过5年。

 

截至2018年12月31日，放化疗后手术组的178例患者中有117例死亡，单纯手术组的188例患者中有144例死亡。存活患者的中位随访时间为147个月。放化疗手术组的总生存期优于单纯手术组（风险比[HR] 0.70；95%CI：0.55~0.89；P=0.004），10年总生存率两组分别为38%（95%CI：31~45）和25%（95%CI：19~32）（图1）。各亚组总生存无显著差异。此外，也没有证据表明新辅助放化疗对总生存期有时间依赖效应。landmark分析显示，新辅助放化疗的主要效果出现在随访的前5年，此后对总生存的影响稳定，HR接近1.00（图2）。

 

图1. Kaplan-Meier生存估计

（引自发表文章）

 

图2. landmark分析：全因死亡的HR

（引自发表文章）

 

放化疗后手术组中，84例死于食管癌，32例死于其他原因；手术组中，121例死于食管癌，另有22例死于其他原因；在每组都有1例患者死因不明。放化疗后手术组中，食管癌死亡的HR为0.60（95%CI：0.46~0.80）；放化疗后手术组与单纯手术组的10年绝对风险分别为47%（95%CI：40~54）和64%（95%CI：57~71）。其他原因导致的死亡在两组是相似的，10年绝对风险分别为15%（95%CI：10~21）和11%（95%CI：7~16）（图3）。

 

图3. 按死因分类的累计死亡率

（引自发表文章）

 

放化疗后手术组和单纯手术组的局部复发率分别为8%（15/178）和18%（33/188）（HR 0.39；95%CI：0.21~0.72）。在放化疗后手术组中，87%的患者在随访3年内出现复发，中位无复发间隔时间为3.9个月。在单纯手术组中，33例复发中有28例（85%）发生在3年内，中位无复发间隔时间为7.1个月。6年后，两组患者均未再出现复发。

 

放化疗后手术组中有23例（13%）出现同步远程+局部复发，单纯手术组有42例（22%）出现同步远处+局部复发（HR 0.43；95%CI：0.26~0.72），两组患者的孤立远处复发发生率相似（约27.5%）。放化疗后手术组的远处复发（伴或不伴局部复发）风险较低（HR 0.61；95%CI：0.45~0.84）。放化疗后手术组的中位无复发间隔时间为15.1个月（IQR：9.3~27.6），手术组为9.0个月（IQR：5.3~19.7）。

 

研究人员指出，手术前紫杉醇和卡铂联合41.4 Gy的放射治疗在长期看来是安全的，并没有显著增加毒性相关死亡的风险。CROSS试验中，对于新辅助放化疗随后手术的存活患者以及单纯手术后存活的患者，二者在短期和长期健康相关生活质量方面相当。

 

CROSS研究的10年结果显示，“对于局部晚期可切除的食管癌或食管胃交界部癌，术前放化疗可诱导总生存期的长期持续改善。”此外，与单纯手术相比，新辅助放化疗不会导致其他原因导致的死亡风险增加，长期存活者的生存益处也不会受到损害。此外，研究人员补充道，根据CROSS，新辅助放化疗加手术仍然可以被视为一种标准的治疗。

 

目前，本研究的第一作者Ben M. Eyck及其同事正在进行Ⅱ期TNT-OES-1试验。该试验在晚期食管癌和交界腺癌患者中，结合了FLOT方案（氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛）化疗随后CROSS放化疗。如果该方案对晚期癌症患者安全，研究人员就将在局部晚期癌症中使用该方案进行Ⅲ期试验。此外，基于最近发表的CheckMate 577试验，对于CROSS+手术后有病理残留病的患者，研究人员目前正在临床实践中评估纳武利尤单抗辅助治疗的效果。

 

Eyck指出，如果有可能，他们将倾向于在放化疗中加入更好的系统治疗，而不是单纯用系统治疗代替放化疗。他们希望在不久的将来，新辅助治疗达到完全缓解的患者可以接受主动监测，而不是手术。由于含放疗方案的病理完全缓解率明显更高，研究人员仍然倾向于添加放疗方案。

 

来源

Ben M. Eyck， et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial.JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY. Publish date: May 12， 2021.