放疗是贯穿食管癌全流程的重要治疗方法，免疫联合化疗以其特有的相互促进机制为众多癌种带来了希望，在食管癌领域的多项大型III期临床研究中也持续斩获阳性结果。在2022年11月5日召开的全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会全体大会及12月2~4日召开的欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2022）上，我国原研的PD-1抑制剂斯鲁利单抗注射液（汉斯状®）或安慰剂联合化疗一线治疗局部晚期/转移性、PD-L1阳性（CPS≥1）食管鳞癌（ESCC）患者的疗效和安全性III期临床ASTRUM-007研究结果公布，证实斯鲁利单抗可带来PFS、OS的显著获益，且CPS评分越高，获益越大。这项结果为免疫治疗提供新选择，为放疗提供全新搭档。《肿瘤瞭望》特邀中山大学附属肿瘤医院放疗科习勉教授做客本刊，探讨食管癌中CPS检测的意义并展望未来晚期食管癌的免疫治疗之路。

 

食管癌是世界上最常见的癌症之一。全球食管癌病例中54%发生在中国。据GLOBOCAN 2020数据估计，我国2020年食管癌新发病例32.4万，死亡病例30.1万，而其中90%以上为食管鳞状细胞癌（ESCC）^[1，2]。同时由于我国的早筛早诊率相对较低，多数患者确诊时已处于中晚期，往往需要接受全身系统治疗，在过去以化疗为主的治疗时代，患者生存获益仍十分有限，近些年来，随着免疫治疗在各大癌肿中突出的疗效，以及多项晚期食管癌III期临床研究的成功，免疫联合化疗已成为晚期食管癌的标准治疗方案，免疫与化疗的联合可进一步增强免疫细胞的浸润，改变肿瘤微环境，具有“1+1≥2”的协同效应^[3]。与此同时，如何筛选食管癌的免疫治疗优势人群也成为临床关注的问题。

 

 

PD-L1的表达有2种常用的统计标准，分别是CPS和TPS。CPS包括肿瘤微环境中免疫细胞和肿瘤细胞表达PD-L1的状态，TPS是表达PD-L1肿瘤细胞对比所有肿瘤细胞的比值，都可以用于食管癌免疫治疗人群的筛选。KEYNOTE-181、ESCORT、ATTRACTION-3等食管癌二线或更后线治疗的免疫治疗研究均提示PD-L1表达与免疫治疗疗效具有相关性，且CPS指标能更加有效地划分免疫治疗获益人群。帕博利珠单抗治疗的研究回顾性分析了CPS和TPS在上消化道肿瘤（包括食管和胃）中的价值，结果显示CPS比TPS更准确地划分免疫治疗有效的人群。

 

KEYNOTE-590研究^[4]共纳入548例（73%）ESCC患者，帕博利珠单抗联合化疗组对比化疗组OS显著获益。其中，50例和54例中国患者分别随机分入免疫联合化疗组和化疗组，免疫联合化疗组中同样观察到OS和PFS的延长。亚组分析中，PD-L1 CPS≥10的ESCC人群中，免疫联合化疗组的获益更明显，但CPS＜10的人群中，中位OS和PFS在免疫联合化疗组（n=121）和化疗组（n=126）没有明显统计学差异。基于此，NCCN指南对不同PD-L1表达水平推荐的证据级别不同，而ESMO指南也只在PD-L1高表达人群中推荐使用免疫联合化疗，PD-L1低表达人群的一线治疗则推荐单纯化疗方案。

 

2022年ASCO大会对CheckMate 648研究^[5]的追踪报道显示纳武利尤单抗联合PF方案、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗方案，较单纯化疗都延长了患者生存，获得全人群获益(HR=0.74，95%CI:0.61-0.89)，且PD-L1高表达人群获益更明显(PD-L1表达阳性(≥1%)人群HR=0.55，95%CI:0.42-0.72;PD-L1表达阴性(＜1%)人群HR=0.98，95%CI，0.76-1.28)，进一步证实了CPS检测和精准治疗的重要意义。

 

同样，CheckMate 649研究^[6，7]也曾报道对于CPS≥5的肿瘤患者，化疗联合免疫治疗明显改善OS；而对于PD-L1 CPS<5的肿瘤患者，化疗联合免疫治疗的数据较弱，尤其是PD-L1 CPS<1的人群，多数不会从免疫治疗中获益，而只会经历毒性增加。诚然，CPS尽管不是最完美的预测生物标志物，但依旧是目前最可及的预测生物标志物。因此，通过CPS检测来确定那些能够从免疫治疗获益的人群显得尤为重要。

 

 

比较斯鲁利单抗或安慰剂联合化疗(顺铂+5-FU)一线治疗局部晚期/转移性、PD-L1阳性ESCC患者的随机、双盲、多中心、III期临床ASTRUM-007研究^[8]，纳入局部晚期/转移性、PD-L1阳性(CPS≥1)ESCC患者551例，其中1≤CPS<10占56.3%(310/551)，CPS≥10占43.7%(241/551)。受试者随机分入斯鲁利单抗联合化疗组(n=368)和安慰剂联合化疗组(n=183)。斯鲁利单抗联合化疗组治疗方案为斯鲁利单抗(3mg/kg，D1)+顺铂(50mg/m2，D1)+5-FU(2400mg/m2，D1-2)，每两周一次，顺铂最长治疗8个周期，5-FU最长治疗12个周期。主要终点为PFS(由IRRC据RECIST v1.1评估)和OS，次要终点为PFS(由研究者评估)、ORR、DOR、安全性等（详见图1）。

 

图1.研究设计

 

主要终点方面，斯鲁利单抗联合化疗组的中位PFS（由IRRC据RECISTv1.1评估）和中位OS均较安慰剂联合化疗组显著延长，CPS≥10人群获益更大。两组总人群中位OS分别为15.3个月vs11.8个月（HR=0.68，P=0.0020），死亡风险降低32%；CPS≥10人群中位OS分别为18.6个月vs13.9个月（HR=0.59，P=0.0082），死亡风险降低41%（图2）。两组总人群中位PFS分别为5.8个月vs5.3个月（HR=0.60，P＜0.0001），疾病进展风险降低40%；CPS≥10人群中位PFS分别为7.1mvs5.3m（HR=0.48，P＜0.0001），疾病进展风险降低52%（图3）。

 

图2.总生存期

 

图3.无进展生存期

 

安全性方面，斯鲁利单抗联合化疗显示出良好的安全性，研究期间未观察到新的安全信号（图4）。最常见的免疫相关不良事件包括免疫介导性甲状腺功能减退(10.7%vs.2.4%)、免疫介导性皮炎(6.3%vs.3.0%)、免疫介导性甲状腺功能亢进症(4.5%vs.2.4%)。

 

图4.安全性

 

结果表明，斯鲁利单抗联合化疗（顺铂+5-FU）在一线、局部晚期/转移性、PD-L1阳性ESCC患者中表现出了显著的疗效和良好的安全性。基于该试验，斯鲁利单抗联合化疗用于治疗ESCC的上市注册申请已获得NMPA受理，有望为此类患者提供一种新的治疗选择。

 

 

在食管癌的临床指南与临床实践中，免疫联合化疗已成为标准治疗方案。目前已有多个免疫检查点抑制剂获批于食管癌的一线治疗，ASTRUM-007研究的成功将为医生和患者提供新的选择。

 

ASTRUM-007研究从人群筛选到联合化疗方案都具有独特的创新性。首先，从筛选有效人群角度，选择了CPS≥1的人群入组，保证受试者的免疫治疗获益。其次，从联合方案角度，顺铂联合5-FU（顺铂50mg/m2，iv，D1 Q2W，最多给药8周期;5-FU 2.4g/m2，持续静滴44-48h，Q2W，最多给药12周期）方案虽与CheckMate 648、KEYNOTE-590研究类似，但给药频率更密集，为双周给药；与其他方案暂无明确的头对头比较，但整体疗效相当，而且因为没有使用紫杉类药物，其神经毒性更轻，耐受性更好。未来，我们期待斯鲁利单抗能够进一步向前线推进，探索更多可能的搭配，为临床选提供更多的选择；期待其一线治疗食管癌的适应症早日获批，早日进入医保，给患者带来更大的临床获益。

 

参考文献

 

1.Global Cancer Observatory.International Agency for Research on Cancer.https://gco.iarc.fr/.Accessed 24 Oct 2022.

 

2.GBD 2017 Oesophageal Cancer Collaborators.The global，regional，and national burden of oesophageal cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories，1990–2017.Lancet Gastroenterol Hepatol.2020;5:582–597.DOI:10.1016/S2468-1253(20)30007-8.

 

3.Zhu S，Zhang T，Zheng L，Liu H，Song W，Liu D，Li Z，Pan CX.Combination strategies to maximize the benefits of cancer immunotherapy.J Hematol Oncol.2021 Sep 27;14(1):156.doi:10.1186/s13045-021-01164-5.

 

4.Sun JM，Shen L，Shah MA，et al.Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer(KEYNOTE-590):a randomised，placebo-controlled，phase 3 study.Lancet.2021 Aug 28;398(10302):759-771.doi:10.1016/S0140-6736(21)01234-4.

 

5.Doki Y，Ajani JA，Kato K，Xu J，Wyrwicz L，Motoyama S，et al.Nivolumab combination therapy in advanced esophageal squamous-cell carcinoma.N Engl J Med(2022)386(5):449–62.doi:10.1056/NEJMoa2111380.

 

6.Janjigian YY，Shitara K，Moehler M，Garrido M，Salman P，Shen L，et al.First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric，gastro-oesophageal junction，and oesophageal adenocarcinoma(CheckMate 649):A randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet(2021)398(10294):27–40.doi:10.1016/S0140-6736(21)00797-2.

 

7.Zhao JJ，Yap DWT，Chan YH，Tan BKJ，et al.Low Programmed Death-Ligand 1-Expressing Subgroup Outcomes of First-Line Immune Checkpoint Inhibitors in Gastric or Esophageal Adenocarcinoma.J Clin Oncol.2022 Feb 1;40(4):392-402.doi:10.1200/JCO.21.01862.

 

8.Huang J，et al.First-line serplulimab versus placebo in combination with chemotherapy in PD-L1-positive esophageal squamous cell carcinoma(ASTRUM-007):a randomized，double-blind，multicenter phase 3 study.2022 CSCO;2022 ESMO.