第一作者：Thierry Andre， Sorbonne University and Hospital-Saint Antoine， Paris， France

类型：口头报告

 

背景：KEYNOTE-177（NCT02563002）是一项随机开放的Ⅲ期临床试验研究，第二次中期分析结果显示MSI- H/dMMR转移性结直肠癌（mCRC）中，与化疗相比，一线帕博利珠单抗可以提高患者无疾病进展生存期（PFS）。该研究将在第二次中期分析12个月后或者190个总生存（OS）事件发生后（以较早发生者为准），继续进行OS的最终分析。本文介绍了第二次中期分析后12个月的OS最终分析结果。

 

方法：307例MSI-H/dMMR mCRC， ECOG PS 0或1，按1:1随机分配为两组，一组接受一线帕博利珠单抗200 mg Q3W，最多持续2年治疗，或研究者选择mFOLFOX6或FOLFIRI Q2W±贝伐单抗或西妥昔单抗。继续治疗直至疾病进展，或出现不可耐受的毒性，患者或研究者决定退出治疗，或完成35个周期治疗（仅帕博利珠单抗）。接受化疗的患者若出现疾病进展可使用帕博利珠单抗治疗（最多35个周期）。主要观察终点是OS和PFS（RECIST v1.1）。次要观察终点包括ORR，反应持续时间（DOR）（RECIST v1.1）和安全性。P值必须满足0.0246的预定α（单侧）值，则认为OS有统计学意义。交叉使用药物组进行调整后分析灵敏度。最终分析的截止日期为2021年2月19日。

 

结果：帕博利珠单抗组的中位随访时间为44.5个月（36.0~60.3个月），化疗组的中位随访为44.4个月（36.2~58.6个月）。因疾病进展，从化疗组过渡到帕博利珠单抗治疗组的患者有56例（36%），另有37例接受抗PD-1/PD-L1疗法的患者不在研究范围内（ITT中有效的交叉率为60%）。与化疗组相比，帕博利珠单抗治疗组OS的HR值提示有降低死亡风险的趋势（HR 0.74；95%CI：0.53~1.03；P=0.0359；中位时间未达到[NR] vs. 36.7个月）；但差异没有达到统计学意义。通过等级保留结构失效时间模型的分析敏感性和审查加权的逆概率显示OS HR分别为0.66（95%CI：0.42~1.04）和0.77（95%CI：0.44~1.38）。帕博利珠单抗组 vs. 化疗组满足第二次中期分析规定的PFS获益标准。最终分析，帕博利珠单抗组vs.化疗组的中位PFS分别为16.5个月 vs. 8.2个月（HR 0.59；95%CI：0.45~0.79），但未根据每个分析计划进行检验。ORR分别为45.1%（20例疾病完全缓解，49例疾病部分缓解）和33.1%（6例疾病完全缓解，45例疾病部分缓解）。中位（DOR分别为NR（2.3+至53.5+）和10.6个月（2.8至48.3+）。与治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率为79.7% vs. 98.6%。3级及以上TRAE分别为21.6%和66.4%。

 

结论：作为MSI-H/dMMR mCRC患者的一线治疗药物，帕博利珠单抗与化疗相比，可以改善患者PFS，且TRAE发生率较少，患者死亡率有降低的趋势，但趋势未达到统计学意义，这可能是由于部分患者从化疗组转向应用抗PD-1/PD-L1向的高交叉率所致。本试验证实了帕博利珠单抗可作为MSI-H/dMMR mCRC患者一线新治疗标准。临床试验信息：NCT02563002。

 

 

KN177研究是一线头对头比较PD-1抑制剂帕博利珠单抗和化疗或化疗联合靶向治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的Ⅲ期研究。2020年ASCO年会报道了第一个研究终点PFS结果，并分别在2020 ESMO年会和2021 ASCO GI更新了健康相关生活质量数据及最终的PF2结果和PFS2分析结果。本次ASCO年会上报道了第二个主要研究终点OS的结果。

 

OS分析是在第二次中期分析之后的12个月开始的，数据截止日期是2021年2月19日。最终数据显示，约60%的对照组（化疗组联合靶向）患者会交叉到研究组，接受帕博利珠单抗治疗，即使如此，其OS都接近达到有统计学意义（研究组 vs. 对照组：中位时间未达到 vs. 36.7个月，P=0.0359）。

 

我认为这具有临床意义。从最终OS来看，MSI-H的患者在后线仍然可能对抗PD-1治疗有效，而如果一开始使用相对于后线使用，对OS应该还是有改善作用。本研究中，对患者的随访接近4年，OS仍未达到，这些患者应该有相当一部分可能是被完全治愈的。此外，整体的肿瘤控制时间还未达到。应该说，KN177研究进一步确认了PD-1抑制剂在MSI-H肠癌中的一线治疗地位。

 

 

第一作者：Akihito Tsuji， Department of Medical Oncology， Kagawa University Hospital， Takamatsu， Japan

类型：口头报告

 

背景：TRIBE试验（N Engl J Med 2014）或VOLFI 试验（J Clin Oncol 2019）证实在RAS野生型转移性结直肠癌患者中，相较于两药联合治疗，FOLFOXIRI与贝伐珠单抗或帕尼单抗联合的三联疗法，在早期肿瘤缩小（ETS）和反应深度（DpR）方面有明显的优越性。很少有研究直接将西妥昔单抗与贝伐珠单抗联合三药方案进行比较。因此，此研究旨在探讨贝伐珠单抗 vs. 西妥昔单抗与FOLFOXIRI联合治疗既往未经治疗的RAS野生型mCRC患者中的疗效和安全性。

 

方法：本试验是一项随机Ⅱ期试验，旨在评估改良(m)-FOLFOXIRI（伊立替康 150 mg/m2，奥沙利铂 85mg/m2，5-FU 2400mg/m2）联合西妥昔单抗 vs 联合贝伐珠单抗作为 360例RAS野生型mCRC患者的一线治疗方案时的DpR（主要观察终点）。该试验的目的是为了证实西妥昔单抗组的中位DpR比贝伐珠单抗组高12.5%以上，效能为85%，显著性水平为0.05。次要观察终点包括第8周的ETS率，疾病总缓解率（ORR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS），二次切除率和毒副反应。

 

结果：2015年7月至2019年6月期间共有入组359例患者。中位年龄65岁，男性占64%，PS 0/1分：91%/9%，原发肿瘤位于左半结肠/右半结肠：83%/17%，分别将173例和175例患者随机分配到西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组。2020年9月截止，西妥昔单抗组的中位治疗周期为10（范围为1~51），贝伐珠单抗组的中位治疗周期为12（范围为1~51）。安全数据已经在2021年ASCO GI研讨会上进行了报道（J Clin Oncol 39，2021补编3；摘要86）。已达到主要观察终点（P=0.001）；西妥昔单抗组为57.4%，贝伐珠单抗组为46.0%。至于原发性肿瘤位置，两组左半结肠的中位DpR分别为60.3% vs. 46.1%(P=0.0007)，两组右半结肠为50.0%与41.2%(P=0.46)。次要观察终点的ETS率和ORR分别为西妥昔单抗组的77.8%和69.1%，贝伐珠单抗组的74.6%和71.7%，无统计学意义。尽管生存数据尚未达到，但两组的PFS和OS均为12.7个月（95%CI：11.5~14.0）和37.6个月（95%CI：30.8~43.0）。

 

结论：在RAS野生型mCRC一线治疗的主要观察终点DpR方面，mFOLFOXIRI联西妥昔单抗方案已被证明显著优于mFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案。临床试验信息：NCT02515734。

 

 

第一作者：Sebastian Stintzing， Medical Department， Divisionof Hematology， Oncology， and Tumor Immunology (CCM)， Charité Universit tsmedizin Berlin， Berlin， Germany

类型：口头报告

 

背景：FIRE-4.5 (AIO KRK-0116) 试验在既往未接受过治疗的BRAF V600E突变转移性结直肠癌(mCRC)患者中比较了FOLFOXIRI 联合西妥昔单抗 vs. FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的疗效。

 

方法：在这项1:2的随机对照开放Ⅱ期研究中，患者按以下方案每两周接受FOLFOXIRI治疗：伊立替康150 mg/m2（30~90分钟，第1天），亚叶酸400 mg/m2（120分钟，第1天），奥沙利铂85 mg/m2（120分钟，第1天），5-氟尿嘧啶3000 mg/m2，48小时。A组为FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗（5mg/kg体重的剂量联合使用，每2周一次），B组为FOLFOXIRI联合西妥昔单抗（负荷剂量为400 mg/m2，随后每周一次250 mg/m2）。在维持治疗之前，建议FOLFOXIRI最多应用12个周期。根据RECIST 1.1标准，主要观察终点是B组在总体缓解率（ORR）上获益。次要观察终点包括PFS、OS和毒副反应的耐受性。

 

结果：从2016年11月至2020年12月，共入组来自90个德国中心和10个法国中心的108例患者（A组35例，B组73例）。没有观察到新的或意外的毒副反应。ORR未达到主要观察终点，两组ORR分别为66.7%和52.0%（P=0.23）。A组的中位PFS明显优于B组（8.3个月vs. 5.9个月；对数秩P=0.03；HR 1.8）。尽管尚未达到OS，但在分析时中位OS具有可比性。原发肿瘤位于左半结肠的患者应用贝伐珠单抗或西妥昔单抗具有可比性，但原发肿瘤位于右半结肠的患者应用贝伐珠单抗联合治疗具有更好疗效的趋势。最新结果将在年度会议上发布。

 

结论：FIRE-4.5是首项研究 BRAF V600E 突变mCRC中将FOLFOXIRI联合靶向治疗作为一线治疗的疗效的前瞻性随机研究。FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗在治疗左右半BRAF V600E突变的mCRC时显示出不同疗效，显示了肿瘤的异质性。临床试验信息：NCT04034459。

 

 

Abstract 3501是日本人开展的JACCRO CC-13研究，对比了西妥昔单抗联合三药和贝伐珠单抗联合三药在RAS野生型转移性结直肠癌中的疗效。我们知道，在野生型转移性结直肠癌中，FOLFOX联合西妥昔单抗较FOLFOX联合贝伐珠单抗的优势更明显。化疗的基石由两药改为三药，这一优势还能否保留？这是JACCRO CC-13研究开展的主要目的。该研究开始于2015年，为Ⅱ研究设计，主要研究终点是早期肿瘤退缩率。大家知道，三药化疗有非常好的肿瘤退缩率，在这种情况下，哪一个靶向药物能带来更多的肿瘤退缩率？大家可能更看好西妥昔单抗。JACCRO CC-13研究证实了这一猜测。

 

研究纳入359例患者，其中83%为左半结肠癌。中位治疗时间两组相差不大。就肿瘤退缩比例而言，确实西妥昔单抗组优于贝伐珠单抗组（57.4% vs. 46.0）；这一优势在左半结肠癌更加显著（P=0.001），而在右半结肠癌不明显（P=0.46）。这项研究进一步明确了，应用三药化疗，联合西妥昔单抗仍然还是能够获得更高的早期肿瘤的退缩率。这对于为了手术而进行转化治疗来说是至关重要的。

 

Abstract 3502同样比较了西妥昔单抗联合三药和贝伐珠单抗联合三药的疗效。前述研究针对的RAS野生型突变，而Abstract 3502针对的是BRAF V600E突变。

 

BRAF V600E突变是西妥昔单抗不敏感的一个很重要的标志物，而从VOLFI研究可以看到，BRAF V600E突变的患者能够从三药化疗联合帕尼单抗中获益。因此，FIRE-4.5研究比较了三药基础上联合西妥昔单抗更好还是联合贝伐珠单抗更好。研究从2016年开始，入组108例患者。从主要终点ORR来看，贝伐珠单抗组为66.7%，西妥昔单抗组为52%，虽然无统计学意义，但从数值上看贝伐珠单抗组更好一些。从PFS来看，贝伐珠单抗组为8.3个月，西妥昔单抗组为5.9个月（P=0.03），二者的差异有统计学意义。从这一点可以进一步确定，对于BRAF V600E突变的肠癌，即使化疗用了三药，其对西妥昔单抗还是不敏感。因此仍然推荐这一部分的患者接受三药联合贝伐珠单抗作为一线治疗方案。

 

 

作者：Zehua Wu， Huabin Hu， 邓艳红 中山大学附属第六医院

类型：壁报展示

 

背景：研究HER2阳性的Ⅱ~Ⅲ期结肠癌根治性术后的频率、肿瘤特征和预后影响。

 

方法：2013年4月至2020年5月期间，通过免疫组织化学分析了Ⅱ~Ⅲ期原发性结肠癌患者的石蜡包埋肿瘤组织中的HER2蛋白表达情况。根据HERACLES诊断标准将HER2蛋白表达情况进行评分(0/1+/2+/3+)。

 

结果：共检测2088例Ⅱ~Ⅲ期结肠癌患者（Ⅱ期患者53.8%，Ⅲ期患者46.3%）。在48例（2.3%）肿瘤组织中检测到HER2阳性（3+），并且与年龄较小（P<0.001），良好/中度分化（P=0.026），正常错配修复功能（pMMR）（P=0.045）和KRAS野生型（P<0.001）有关。与HER2阴性者(0/1+)相比，HER2阳性者(3+)与无病生存期(DFS) 没有显著相关性，无论是在Ⅲ期患者中（多变量HR 0.86；95%CI：0.38~1.94；P=0.717），还是Ⅱ期患者中（多变量HR 1.68；95CI：0.74~3.84；P=0.218）。在另一项无任何高危因素的Ⅱ期患者（n=741）研究中，与HER2阴性（0/1 +）者相比，HER2阳性（3+）的患者（n=16）DFS明显减低（多变量HR 2.91；95%CI：1.0~8.81；P=0.041），与性别，年龄和MMR状态无关。

 

结论：在没有高危因素的Ⅱ期结肠癌患者中，HER2阳性（3+）与不良DFS独立相关。HER2表达情况有助于判断这些患者的预后并指导辅助化疗。

 

 

这是我们自己的团队开展的一项研究。近年来，大家对HER2的关注度越来越高。肠癌中HER2的表现与胃癌、乳腺癌是否不同？HER2在肠癌中扮演了怎样的角色？我们利用Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌患者的历史数据，分析了HER2的表达情况。

 

我们用HER2阳性（3+）作为标准，在2088例患者中进行了回顾性分析，发现HER2阳性（3+）的比例是2.3%。这一数据非常重要。它主要是跟年龄较小、良好的分好、KRAS野生型紧密相关，基本上与RAS突变、MSI-H很少同时出现。年龄较小、高分化、RAS野生型都是预后相对较好的临床或分子因素。因此，我们在整体进行预后分析时，并没有看到HER2对预后有非常大的影响。

 

但是，如果将人群限定在Ⅱ期人群，即没有高危因素、预后本身较好的这一人群来看，HER2与预后较差具有相关性，这一点与乳腺癌类似。当然，随着抗HER2药物的发展，即使这一人群预后稍差一些，我们后续也有很好的治疗，还是能够将其变为一个预后好的因素。