长久以来，三阴性乳腺癌（TNBC）患者因缺乏明确的靶点而与精准治疗缘分不足。幸运的是，研究者发现TROP-2靶点可覆盖约80%以上TNBC患者，并针对其开发了新一代抗体偶联药物——戈沙妥珠单抗，显著改善了TNBC患者的生存。从IMMU-132-01到ASCENT研究，戈沙妥珠单抗在晚期TNBC中大放光彩，在早期TNBC（新）辅助治疗领域也已规划研究布局，即将全面开启TNBC精准治疗的时代。“肿瘤瞭望”特邀北京大学人民医院王殊教授展望TNBC精准治疗时代的美好未来。
编者按：长久以来，三阴性乳腺癌（TNBC）患者因缺乏明确的靶点而与精准治疗缘分不足。幸运的是，研究者发现TROP-2靶点可覆盖约80%以上TNBC患者，并针对其开发了新一代抗体偶联药物——戈沙妥珠单抗，显著改善了TNBC患者的生存。从IMMU-132-01到ASCENT研究，戈沙妥珠单抗在晚期TNBC中大放光彩，在早期TNBC（新）辅助治疗领域也已规划研究布局，即将全面开启TNBC精准治疗的时代。“肿瘤瞭望”特邀北京大学人民医院王殊教授展望TNBC精准治疗时代的美好未来。
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肿瘤瞭望：三阴性乳腺癌（TNBC）的异质性较高，目前有效的治疗靶点还比较少。TROP-2靶点在TNBC精准治疗中有何意义？
TNBC是ER、PR、HER2阴性的一类疾病，是临床治疗的难点和热点。过去因为缺乏精准治疗靶点，在化疗之外的治疗手段较少。近年来，针对BRCA突变的PARP抑制剂在晚期、辅助治疗取得突破，免疫检查点抑制剂也在疾病各阶段取得了进展，为TNBC精准治疗带来希望，但gBRCA突变患者在TNBC中占比较小，且检测尚未普及；根据keynote-355研究，虽然ITT人群可从免疫治疗中有一定获益（PFS和OS HR分别为0.82和0.89），但主要优势获益人群为PD-L1阳性患者（CPS≥10，PFS和OS HR分别为0.73和0.71），目前对于PD-L1阳性的界值以及检测方法同样未能统一。临床对广泛适用于TNBC的靶点提出了更多渴求。
TROP-2靶点的发现与应用临床意义重大，十分契合TNBC精准治疗的需求。该靶点约在80%以上的TNBC患者中表达，有些报道认为这一数值可能高达90%。TROP-2是一种与HER2类似的跨膜蛋白，存在可识别的胞外结构域，因此靶向TROP-2的抗体偶联药物（ADC）能够利用该靶点将细胞毒药物带到癌细胞区域，起到精准杀伤的作用，为广大TNBC患者带来更多临床诊疗选择与更多获益。
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肿瘤瞭望：靶向于TROP-2的ADC药物戈沙妥珠单抗具有哪些药物特征？
乳腺癌领域的ADC药物中，T-DM1适用于HER2阳性乳腺癌晚期二线及早期辅助强化治疗；DS-8201则在国际指南中已作为推荐二线治疗，这两款ADC都是靶向HER2。由于TNBC中缺少HER2靶点，却高表达TROP-2，因此靶向TROP-2的戈沙妥珠单抗作为新一代ADC类药物成为TNBC理想的选择。ADC药物的设计关键在于靶点、连接子、承载的细胞毒药物、载药比，戈沙妥珠单抗采用了较为前沿的设计理念。
第一，理想的靶点。TROP-2在TNBC癌细胞中高表达，在正常细胞中低表达或不表达，治疗更精准，全身毒性反应更低。
第二，可裂解的连接子。戈沙妥珠单抗采用CL2A连接子，在血液循环中保持稳定，而在肿瘤溶酶体低PH环境以及酸性肿瘤微环境中酸水解，释放细胞毒性化合物到肿瘤区域，并扩散到临近的肿瘤细胞，产生旁观者效应，发挥杀伤肿瘤细胞的作用。
第三，优质的载药。戈沙妥珠单抗的载药SN-38是伊立替康盐酸盐（CPT-11）的生物活性代谢物，其引起DNA拓扑异构酶I的抑制作用是伊利替康的100-1000倍。由于乳腺癌传统方案中伊立替康应用较少，因此避免了交叉耐药的发生。
第四，当下多数ADC载药比约为3-4，戈沙妥珠单抗载药比达到7.6。与DS-8201接近，因此其抗肿瘤效力更高，临床研究也印证了该特点。
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肿瘤瞭望：戈沙妥珠单抗已成为近期国内外指南推荐的TNBC二线及以后的优选方案。这主要基于哪些值循证医学证据？
循证医学时代，任何一个药物的上市都需要临床前研究、1-3期临床研究的探索，是非常不容易的。戈沙妥珠单抗从转移性TNBC的三线治疗开始探索疗效与安全性，众所周知，晚期TNBC因已经过多线化疗，总体反应率较差。1/2期、单臂、篮子试验IMMU-132-01显示，在三线及以上TNBC患者中，戈沙妥珠单抗ORR为33.3%，PFS为5.5个月，OS为13个月，数据非常优秀。
随后，戈沙妥珠单抗针对TNBC二线治疗发起了较大样本量的ASCENT研究，共入组529例难治性或复发性TNBC患者（≥2线），其中BM-neg人群468例，随机分配至戈沙妥珠单抗组与化疗组，结果显示，戈沙妥珠单抗组mPFS获得巨大进步，5.6 vs 1.7个月，HR 0.41，95%CI：0.32~0.52；mOS翻倍，12.1 vs 6.7个月，HR 0.48，95%CI：0.38~0.59；ORR 35% vs 5%，较化疗组有巨大提升，疗效非常理想，为患者带来更多希望。在耐受性方面，戈沙妥珠单抗虽然载药比高、载药毒性强，但临床研究显示其与化疗组的停药率相似（5% vs 5%），减药率低于化疗组（22% vs 26%），安全可控。因此，目前看来，戈沙妥珠单抗是TNBC治疗中替代化疗的优秀方案，将来可作为优选方案。
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肿瘤瞭望：在TNBC（新）辅助治疗领域，未来戈沙妥珠单抗会带来怎样的影响？
肿瘤新药的适应症往往是从晚期后线逐步扩展到前线，作为外科大夫，我们特别希望新药研发在一开始就能在早期患者的（新）辅助治疗领域中去尝试，尽早为患者带来获益。戈沙妥珠单抗当下已经拿到了非常好的晚期疗效数据，开辟了TNBC系统治疗的新格局。
目前，戈沙妥珠单抗已向TNBC（新）辅助治疗领域发起挑战。Ⅲ期SASCIA试验探索戈沙妥珠单抗对比化疗药卡培他滨、卡铂、顺铂在新辅助治疗后non-pCR患者中的疗效与安全性。Ⅱ期的NeoSTAR试验中，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗新辅助治疗TNBC的研究也在进行。我相信其将来在新辅助、辅助领域、新辅助后non-PCR的强化治疗领域也能取得好成绩。
此外，戈沙妥珠单抗可能会拓展到TNBC之外的分型中，比如激素受体阳性乳腺癌也存在TROP-2高表达，是潜在的治疗群体。IMMU-132-01篮子试验，HR+/HER2-MBC队列显示戈沙妥珠单抗在三线及以上治疗中ORR 31.5%，mPFS 5.5个月，mOS达到12个月；基于此项令人鼓舞的结果，TROPiCS-02研究将进一步验证戈沙妥珠单抗在HR阳性患者后线治疗的效果。而对于淋巴结转移4个以上的、组织分型高的高危的激素受体阳性乳腺癌患者，如Monarch E研究中CDK4/6抑制剂强化辅助治疗已取得良好效果，在早期应用方面，针对TROP-2靶点的ADC药物也可能有一席之地。
由此可见，戈沙妥珠单抗已经在TNBC早期、晚期一线、二线等治疗线序中均有布局，并逐渐向具有TROP-2靶点的其他亚型进发。多项正在开展的临床研究将提供更多循证医学证据，即将全方位开启TNBC精准治疗时代的大门，为乳腺癌患者带来更好生存。
王殊 教授
北京大学人民医院乳腺中心主任、医学博士
2006年美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者
2007年美国UMASS肿瘤中心博士后
中国医师协会乳腺疾病专业委员会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO)执行委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCSG)常委
中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委
中国老年肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委
中华预防医学会乳腺学组委员
《中华乳腺病杂志》编委，《ANNALS OF ONCOLOGY》中文版乳腺专刊编委
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