2022年6月10日，全球首个靶向Trop-2的 ADC药物SG（拓达维^®）获得我国国家药品监督管理局批准，用于接受过至少2种系统治疗（其中至少1种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者，为我国患者带来更多选择。

 

Trop-2过表达在乳腺癌中广泛存在，与乳腺癌进展密切相关^[1]，是乳腺癌新药开发的理想靶点。SG由靶向Trop-2的人源化单克隆抗体hRS7与伊立替康活性代谢物SN-38偶联而成，药物抗体比高达7.6:1。pH依赖的可裂解的连接子CL2A使SG在血液中保持稳定，到达病灶后，可以在肿瘤细胞溶酶体的作用下以及在肿瘤微环境中释放SN-38，杀伤靶细胞及临近肿瘤细胞，发挥“旁观者效应”。SN-38引起DNA拓扑异构酶I的抑制作用是伊立替康的100-1000 倍，与传统化疗交叉耐药可能性小，作用强大。基于良好的设计与机制，SG在临床应用中大放光彩，在今年ASCO更是取得了令人瞩目的成就，从HR阳性乳腺癌后线治疗的突破，到TNBC晚期与早期的全面覆盖，即将全方位改变乳腺癌诊疗格局。

 

 

HR阳性乳腺癌约占所有乳腺癌患者的70%^[2]，其中晚期乳腺癌（ABC）5年生存率约为24%^[3]。国内外指南均推荐晚期HR阳性乳腺癌一线使用CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）。虽然CDK4/6i+ET方案逐渐普及，但其进展后的最优方案却并未明确，常用的化疗手段中位无进展生存期（mPFS）仅为2-4个月，疗效十分有限^[4]。SG在IMMU-132-01篮子试验中，对于接受过二线及以上治疗的 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行疗效探索，结果显示SG单药治疗的mPFS 为5.5个月，中位生存期（mOS）12.0个月，成为首次在HR阳性乳腺癌患者中取得突破的ADC类药物^[5]。

 

在此基础上，Ⅲ期TROPiCS-02研究^[6]中SG再次单挑HR+/HER2-乳腺癌后线治疗，日前的ASCO大会初步公布此次结果。截至2022年1月3日，该研究共纳入543例晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，需在转移阶段至少经过二至四线化疗，此外还要求患者必须至少接受过1种紫杉类药物、1种CDK4/6抑制剂和1种内分泌治疗。患者按1:1随机分组后分别予以SG或TPC（卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨或吉西他滨）治疗，直至疾病进展或不耐受。两组患者特征相似：前期接受中位三线化疗；95%患者有内脏转移；86%患者内分泌治疗时间≥6个月；约60%的患者CDK4/6i治疗时间≤12个月。这些基线信息表明，SG正努力在肿瘤负荷重、存在极大未满足治疗需求的患者中，积极探索、带来治疗希望。

 

研究结果显示，SG较TPC可改善患者生存，盲法独立评审委员会（BICR）评估的mPFS 5.5个月 vs 4.0个月，HR=0.66（95%CI，0.53-0.83），P= 0.0003；12个月PFS率为21% vs 7%；mOS 13.9个月 vs 12.3个月；HR=0.84（95%CI，0.67-1.06），P=0.14，目前OS尚不成熟，随访仍在继续，虽暂无统计学差异，但已呈现出数值的优势趋势；客观缓解率（ORR）21% vs 14%，P=0.03；临床获益率（CBR）34% vs 22%，P=0.002；中位缓解持续时间（mDOR）7.4个月vs 5.6个月。安全性方面，SG较TPC组中性粒细胞减少（≥3级：51% vs 38%）、腹泻（≥3级：9% vs 1%）更为常见，未发生间质性肺病不良事件。

 

 

由此可见，对于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，SG较传统的化疗方案在后线治疗显示了明确的疗效获益以及可控的安全性，在此次单挑中取得初步胜利。且在亚组分析中，对于内脏转移人群、内分泌治疗≥6个月人群、CDK4/6i治疗12个月内复发人群，SG展现出了明确的治疗优势。如今随着CDK4/6i应用的普及和向辅助治疗的线序前移，其耐药人群也陆续增多，SG将为此类人群带来更好的治疗前景，期待其更多数据披露，并尝试进军一线，发挥更强战力。

 

 

TNBC约占全部乳腺癌患者的20%^[7]，因缺乏特异性靶点而往往以化疗为主，整体预后较差。SG的关键Ⅲ期ASCENT研究打破TNBC难以实施靶向治疗的魔障，甫一问世就备受关注，屡次见诸国际盛会。本次ASCO年会ASCENT研究^[8]最终结果盛装登场，再掀晚期TNBC治疗高潮。该研究入组了529例既往平均接受4线化疗的晚期TNBC患者，按1:1随机分组后分别予以SG或TPC（卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨或吉西他滨）治疗，直到疾病进展或不耐受。最终分析数据为SG较TPC组改善患者生存再添力证：疗效方面，脑转移阴性患者的mPFS 5.6个月 vs 1.7个月，HR 更新结果达到了0.39（95%CI，0.31-0.49），P<0.0001；mOS 12个月 vs 6.7个月，HR 0.48（95%CI，0.39-0.59），P<0.0001；24个月OS率22.4% vs 5.2%。

 

 

安全性方面，SG和TPC两组主要的≥3级不良反应分别是腹泻（11% vs 0.4%）、中性粒细胞减少症（51% vs 33%）、贫血（8% vs 5%）和发热性中性粒细胞减少症（6% vs 2%），两组因不良事件导致治疗中断的发生率均≤3%。生活质量（QoL）方面，SG较TPC在总体健康状况/QoL、躯体功能、角色功能、疲劳、疼痛五个QoL维度的得分具有显著改善。

 

 

ASCENT研究的最终数据再次证实，对于晚期TNBC患者，SG较化疗后线治疗可以取得更优异的无进展生存、更长的生存时间和更好的生活质量。PFS的HR更是达到了0.39，这在晚期TNBC研究中非常罕见，也再次印证了药物的治疗价值。该研究的成功，使SG成为全球首个获批的针对mTNBC 靶向Trop-2的ADC药物，对mTNBC患者具有突破性的治疗价值。

 

为了进一步明确针对晚期TNBC患者SG的具体用法，研究者通过对IMMU-132-01研究的晚期TNBC队列及ASCENT研究中使用不同剂量SG患者开展药物暴露-效应分析，以进一步判断晚期TNBC患者在使用SG后，SG、SN-38、总抗体（tAB）的暴露与疗效、安全性的关系。结果显示，在疗效方面，治疗期间SG平均暴露量（SGCVAG）增高与CR、ORR改善显著相关，tAB的CVAG升高则与更长的OS、PFS显著相关。在安全性方面，中性粒细胞减少症是唯一与SGCVAG暴露相关的≥3级不良反应。因此，综合两个研究的风险与获益，选用SG 10mg/kg（d1、d8给药，21天一个周期）的剂量可以取得最佳治疗效果^[9]。

 

晚期TNBC既克，早期TNBC当征，SG立足ASCENT背景，向新辅助治疗发起冲击。II 期NeoSTAR研究^[10]入组了50例未经治疗局限性TNBC（肿瘤大小≥1cm或淋巴结阳性）患者，在经过4周期SG新辅助治疗后，若经活检证实患者有残留病灶、non-pCR，则由主治医师予以额外的新辅助治疗。结果显示，SG新辅助治疗的影像学ORR为 42%（n = 21/50）。29例患者在SG新辅助治疗后直接进行手术，SG pCR率为 30%（n = 15/50），其他 14 例患者分别为3例残余肿瘤负荷等级1（RCB-1）、7例RCB-2和4例 RCB-3。根据主治医生决策接受序贯化疗新辅助治疗患者共 21 例，其中7 例达到 pCR（3 例蒽环类、2 例卡铂/紫杉醇、1 例多西他赛/环磷酰胺）。入组患者中有9例存在gBRCA 突变（其中8例可评估病灶），6例证实 pCR，pCR率75%。研究常见不良反应为恶心、疲劳、脱发和骨髓抑制，无患者因疾病进展或不良反应停药。

 

 

NeoSTAR是ADC首次挑战早期TNBC新辅助治疗的探索性研究，其研究设计符合当前临床治疗现状，摸索了新辅助诊疗中方案序贯的可能性，并证实了SG在早期TNBC新辅助治疗的疗效与安全性，展示了SG加入TNBC新辅助治疗的生力军的实力。

 

 

威风凛凛，TROPiCS-02研究中SG单挑HR阳性乳腺癌后线治疗取得突破；战意昂昂，ASCENT研究中SG在晚期TNBC的成就令人瞩目，随之在国际多个国家取得适应症后，也获得了我国药品管理部门的批准。然而乳腺癌未克，四境喧嚷，SG征伐乳腺癌的脚步仍在继续。ASCENT-03（NCT05382299）研究中，SG单药进军TNBC一线治疗；ASCENT-04（NCT05382286）研究中，SG联合帕博利珠单抗一线抗击TNBC；Ⅲ期SASCIA研究^[11]，对于接受新辅助化疗后仍有残余病灶的HER2阴性患者，SG辅助强化治疗已完成中期安全性分析，决战也即将开始；NeoSTAR研究，SG新辅助治疗正中杀出，令人瞩目。随着SG在乳腺癌的全线布局，一场攻克乳腺癌的战争大幕赫然拉开，总戈成林，全军出击！

 

参考文献

 

[1]Ambrogi F， Fornili M， Boracchi P， et al. Trop-2 is a determinant of breast cancer survival [published correction appears in PLoS One. 2014;9(10):e110606]. PLoS One. 2014;9(5):e96993.

 

[2]Howlader N， Altekruse SF， Li CI et al. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J. Natl Cancer Inst. 106(5)， 1–8 (2014)

 

[3]Harb WA. Management of patients with hormone receptor-positive breast cancer with visceral disease: challenges and treatment options. Cancer Manag. Res. 7， 37–46 (2015).

 

[4]Rugo HS， Bardia A， Tolaney SM， et al. TROPiCS-02: A Phase III study investigating sacituzumab govitecan in the treatment of HR+/HER2- metastatic breast cancer. Future Oncol. 2020;16(12):705-715.

 

[5]Kalinsky K， Diamond JR， Vahdat LT， et al. Sacituzumab govitecan in previously treated hormone receptor-positive/HER2-negative metastatic breast cancer: final results from a phase I/II， single-arm， basket trial. Ann Oncol. 2020;31(12):1709-1718.

 

[6]Hope S. Rugo， Aditya Bardia， Frederik Marmé， et al. Primary results from TROPiCS-02: A randomized phase 3 study of sacituzumab govitecan (SG) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (Pts) with hormone receptor–positive/HER2-negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer. J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 17; abstr LBA1001). DOI: 10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA1001

 

[7]Bauer KR， Brown M， Cress RD， Parise CA， Caggiano V. Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative， progesterone receptor (PR)-negative， and HER2-negative invasive breast cancer， the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California cancer Registry. Cancer. 2007;109(9):1721-1728.

 

[8]Aditya Bardia， et al. Sacituzumab govitecan (SG) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with previously treated， metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): Final results from the phase 3 ASCENT study. J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 16; abstr 1071). DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.1071 

 

[9]Indrajeet Singh， et al. Exposure-response analyses of sacituzumab govitecan (SG) efficacy and safety in patients (pts) with metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 16; abstr 1076). DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.1076

 

[10]Laura Spring， et al. Phase 2 study of response-guided neoadjuvant sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with localized triple-negative breast cancer: Results from the NeoSTAR trial. J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 16; abstr 512). DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.512

 

[11]Frederik Marmé， et al. Phase III postneoadjuvant study evaluating sacituzumab govitecan， an antibody drug conjugate in primary HER2-negative breast cancer patients with high relapse risk after standard neoadjuvant treatment: SASCIA. J Clin Oncol 39， 2021 (suppl 15; abstr TPS602). DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.TPS602

 

 

潘跃银

 

中国科学技术大学附一院

 

主任医师，二级教授

 

博士生导师，江淮名医

 

安徽省肿瘤医院副院长

 

肿瘤学国家重点专科建设负责人

 

安徽省恶性肿瘤免疫治疗研究中心负责人

 

药物临床研究机构执行主任

 

CSCO转化医学专委会副主任委员

 

CSCO心脏安全专委会副主任委员

 

CSCO肺癌专家委员会常委

 

CSCO乳腺癌专家委员会常委

 

中国医师学会肿瘤多学科专委会常委

 

中国医师学会肿瘤分会全国委员

 

国家卫健委药物监测委员会委员

 

国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员

 

国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员兼乳腺组副组长

 

安徽临床肿瘤学会理事长

 

安徽省医学会肿瘤学分会候任主委

 

安徽省抗癌协会副理事长

 

安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员等

 

获安徽省科技进步一等奖，以第一或通讯作者发表SCI100余篇