在2022年ESMO大会的转移性乳腺癌口头报告专场中，美国梅奥医学中心的Matthew P. Goetz教授汇报了MONARCH 3研究第二次中期分析（IA2）的总生存（OS）结果显示，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）一线治疗，在非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）基础上联合阿贝西利可使OS由54.5个月延长至67.1个月。
在2022年ESMO大会的转移性乳腺癌口头报告专场中，美国梅奥医学中心的Matthew P. Goetz教授汇报了MONARCH 3研究第二次中期分析（IA2）的总生存（OS）结果显示，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）一线治疗，在非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）基础上联合阿贝西利可使OS由54.5个月延长至67.1个月。目前OS数据尚未成熟，将于2023年进行最终OS分析。
在9月13日晚上的《有点不医杨》直播间中，北京大学肿瘤医院李惠平教授对 MONARCH 3研究最新数据进行了深入解读，现整理如下。
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研究简介
背景：在HR+/HER2- ABC系统治疗领域，MONARCH 2研究已证实阿贝西利＋氟维司群用于内分泌治疗失败的患者可显著改善无进展生存期（PFS）和OS[2]；MONARCH 3研究则进一步探索阿贝西利＋NSAI用于一线治疗，既往首次中期分析已显示可显著改善PFS（28.2 vs 14.8个月；HR 0.54，95%CI：0.418~0.698，P=0.000021）[3]。此处报告OS第二次中期分析(IA2)结果。
方法：MONARCH 3是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，关键入组条件为：HR+/HER2-转移性或局部复发转移性疾病；绝经后；未接受过针对晚期疾病的系统治疗；既往接受过（新）辅助治疗则要求内分泌治疗后无病间隔（DFI）＞12个月；ECOG评分≤1。患者随机（2:1）接受阿贝西利或安慰剂＋NSAI（阿那曲唑或来曲唑）。研究的主要终点是研究者评估的PFS；关键次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）及安全性等。按照转移部位、既往内分泌治疗进行分层。
△研究设计
此次预设的OS 第二次中期分析（数据截至：2021年7月2日）是在意向性治疗人群（ITT）发生252个死亡事件（占最终分析所需事件的80%）后进行的。研究使用分层对数秩检验和预定义的α消耗策略来评估ITT和内脏转移（sVD）亚组的显著性。
结果：共有493例患者被随机分配至阿贝西利组（n=328）和安慰剂组（n=165）。第二次中期分析的中位随访时间为70.2个月（5.8年）。在ITT中，阿贝西利组和安慰剂组的中位OS分别为67.1个月和54.5个月（HR 0.754，95%CI：0.584~0.974，P=0.0301）；在内脏转移亚组中，阿贝西利组和安慰剂组的中位OS分别为65.1个月和48.8个月（HR 0.708，95%CI：0.508~0.985，P=0.0392）；均还未达到预设的显著性阈值。预计将于2023年进行最终OS分析。
△ITT、内脏转移OS K-M曲线及亚组森林图
此次更新了PFS数据，阿贝西利组和安慰剂组分别为29.0个月和14.8个月（HR 0.518，95%CI：0.415~0.648，P＜0.0001）；阿贝西利组仍有26.7%的患者未发生疾病进展。此外，在ITT人群中，阿贝西利组的无化疗生存期相较于安慰剂组推迟16.1个月（46.7 vs 30.6个月；HR 0.636，95%CI：0.505~0.801）。长期随访中，阿贝西利的安全性数据与既往一致，未发现新的安全性问题。
△更新的ITT人群PFS
△ITT人群的无化疗生存期
△阿贝西利长期治疗的安全性
结论：MONARCH 3研究的第二次中期分析显示，无论意向治疗人群还是内脏转移亚组，在NSAI基础上联合阿贝西利一线治疗可使HR+/HER2- ABC患者OS延长1年以上，目前数据尚未成熟，未达统计学差异，预计在2023年（ITT人群至少315个事件、内脏转移亚组至少189个事件）进行最终分析。此外，阿贝西利可推迟患者无化疗生存时间，在长期随访中安全性良好。
李惠平教授点评
阿贝西利是一种口服、高效的CDK4/6抑制剂（CDK4/6i），既往已经报道二线治疗MONARCH 2研究获得了PFS和OS双阳性结果。那么，一线治疗MONARCH 3研究是否也能实现关键次要终点OS的获益？这次ESMO大会报道的第二次中期分析结果备受瞩目。
MONARCH 3研究OS 第二次中期分析显示阿贝西利联合NSAI有超过1年OS临床获益
MONARCH 3研究的OS获益还是非常令人有信心的。纵览PALOMA-2[4]、MONALEESA-2[5]、MONARCH 3等三项一线治疗的研究来看，MONARCH 3是目前随访最短（三项研究的中位随访分别为90、80、70个月）、样本量最小（事件数仅占最终分析的80%），未来还有一年的时间才能看到一锤定音的最终结果。但目前阿贝西利的中位OS已达67.1个月，意味着有大批患者可以带瘤生存超过5年，这对医生和患者而言都是极大的信心提振。
由于入组条件、统计学设计等存在差异，无法直接对比三项研究的结果。例如，PALOMA-2纳入了22.3%的原发耐药患者（新辅助或辅助治疗DFI≤12个月），MONALEESA-2为1.2%，而MONARCH 3排除了这部分患者。然而，需要注意的是MONARCH 3研究对ITT人群和内脏转移患者进行分层检验，消耗了一部分α。如果仅检验ITT人群的话，或许早已达到OS显著获益。从三项研究的HR来看，阿贝西利的HR是最低的，OS绝对获益是最大的。目前，MONARCH 3研究中两组比较的P值已经非常接近显著性阈值，在接下来的1年随访、其他20%的随访事件加入后，能否获得最终OS阳性结果，是非常值得期待的。
△三项一线治疗研究OS和PFS HR（非头对头比较）
OS会影响临床决策吗？
一直以来，OS被视为抗肿瘤新药研究获益的“金标准”。然而，对于HR+/HER2-此类生存期较长的患者，OS结果的影响因素非常复杂。例如，MONARCH 3研究中安慰剂组患者接受CDK4/6i后续治疗的比例高达34.4%，而阿贝西利组仅为10.1%，后续治疗的差异比PALOMA-2、MONALEESA-2都要高。
△三项一线治疗研究的后续CDK4/6i治疗比例
MONARCH 3能够获得OS阳性结果将会“锦上添花”，但即便为阴性结果也不能否定阿贝西利的获益。对于HR+/HER2-这类生存期较长、具有“慢病化”特征的患者，实现长期的疾病控制、提高生活质量是另一个需要关注的重点。这次更新的数据显示，阿贝西利长期治疗没有新增加的安全性问题，在中位随访将近6年的情况下，仍有26.7%的患者未发生疾病进展，这意味着有超过五分之一的患者能够获得“稳稳的幸福”（没有疾病进展的带瘤生存）。此外，阿贝西利组无化疗生存期长达46.7个月，比对照组延长了16.1个月。这些数据都表明阿贝西利一线治疗下，患者可以获得“高质量”的长期生存。
阿贝西利贯穿HR+乳腺癌全程管理
在CDK4/6i研究领域，晚期二线治疗的MONARCH 2研究已获得PFS和OS双阳性结果，早期治疗的monarchE研究[6]也得到了无侵袭性疾病生存期（iDFS）和无远处复发生存期（DRFS）的阳性结果；而晚期一线治疗的MONARCH 3研究，既往报道已经达到主要终点PFS。阿贝西利很有可能成为覆盖早期治疗、晚期一线和二线治疗，并且获得全部阳性结果的CDK4/6i之一。
从药物机制来看，阿贝西利的CD4和CDK6抑制比达到14，能够更强效地抑制乳腺癌细胞增殖，而骨髓抑制的毒副作用更小。阿贝西利的强效性在MONARCH 3研究中可以窥见，对于病灶可测量人群的ORR达到了61.0%，对于肝转移人群的ORR也达到了57.5%。此外，在MONARCH 2和MONARCH plus研究中，阿贝西利对内分泌耐药患者的ORR也接近50%。快速、高效的疾病控制可提高患者接受治疗的信心。在安全性方面，MONARCH 3研究中阿贝西利的≥3级中性粒细胞减少发生率仅为19.6%，而PALOMA-2研究中哌柏西利则为56%，前者在骨髓抑制性方面确实有明显的优势。
△CDK4/6i一线治疗的ORR（非头对头比较）
目前，基于monarchE、MONARCH plus[7]、MONARCH 3等研究，阿贝西利已经获得国内早期辅助治疗、晚期二线治疗、晚期一线治疗的相关适应症；而且阿贝西利晚期治疗的相关适应证已经被纳入国家医保目录，可及性大大提高，成为中国医生和患者克服HR+/HER2-乳腺癌的重要“利器”。相信随着MONARCH 3研究OS第二次中期分析数据的公布，将会进一步使我们提振信心，将HR+/HER2-晚期乳腺癌的生存获益提升至新的高度，助力更多患者实现治愈！
参考文献
（上下滑动可查看）
[1]Goetz MP， Toi M， Huober J， et， al. MONARCH 3: Interim overall survival (OS) results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (pts) with HR+， HER2- advanced breast cancer (ABC). Ann Oncol. 2022;33(S7):LBA15.
[2]Sledge GW Jr， Toi M， Neven P， et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive， ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(1):116-124.
[3]Goetz MP， Toi M， Campone M， et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. doi:10.1200/JCO.2017.75.6155
[4]Finn RS， Rugo HS， Dieras VC， et al. Overall survival (OS) with first-line palbociclib plus letrozole (PAL+LET) versus placebo plus letrozole (PBO+LET) in women with estrogen receptor–positive/ human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer (ER+/HER2- ABC): Analyses from PALOMA-2. J Clin Oncol. 2022;40(17_suppl):LBA1003.
[5]Hortobagyi GN， Stemmer SM， Burris HA， et al. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(10):942-950.
[6]Johnston SRD， Harbeck N， Hegg R， et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+， HER2-， Node-Positive， High-Risk， Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998.
[7]Zhang QY， Sun T， Yin YM， et al. MONARCH plus: abemaciclib plus endocrine therapy in women with HR+/HER2- advanced breast cancer: the multinational randomized phase III study. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920963925. Published 2020 Oct 22. doi:10.1177/1758835920963925
[8]Tripathy D， Im SA， Colleoni M， et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive， advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(7):904-915.
李惠平 教授
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任
主任医师、教授，博士学位，博士生导师
中国女医师协会乳腺专委会主任委员
中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委
《NCCN乳腺癌临床实践指南（中国版）》专家组成员
《癌症进展杂志》编委
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