编者按：局部进展期肺癌的治疗是临床痛点和难点，围术期治疗是改善患者预后的关键。在2024肺癌国际学术会议（CLC 2024）的肺癌外科治疗专场，上海市胸科医院方文涛教授作专题发言《局部进展期NSCLC新辅助治疗》，本文简要介绍这项报告的内容。

 

局部进展期肺癌的治疗是临床痛点和难点，其中II-III期可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的5年生存率不容乐观，复发转移是实现5年生存最大障碍。改善患者预后需要外科技术进步、多学科合作以及研发新药、新治疗模式。

 

传统新辅助化疗对可切除NSCLC患者的获益有限，15项RCT研究分析显示5年生存获益仅5%；加用放疗的术前新辅助放化疗研究也没有取得成功。可喜的是，在过去几年中，免疫疗法为可切除NSCLC患者的治疗带来突破，多项研究证明围术期免疫联合化疗对比传统化疗可显著改善患者获益。无论是新辅助（CheckMate 816）、辅助治疗（IMpower010和KEYNOTE-091）还是“夹心饼”新辅助+辅助（AEGEAN、Neotorch、KEYNOTE-671、CheckMate 77T和RATIONALE-315）的研究，都获得了良好的结果，部分研究的方案已获批适应证。在以上包含新辅助免疫治疗的6项III期试验中，新辅助免疫+化疗的有效率（病理学完全缓解[pCR]和主要病理缓解[MPR]）显著优于单纯化疗；接受新辅助免疫+化疗的患者R0切除率更高，微创手术及标准肺叶切除比例更高。我国学者在International Journal of Surgery期刊上发布的一项回顾性研究也显示，有效的免疫诱导治疗可缩小切除范围，减少术后并发症，从而潜在保护器官功能。

 

围术期免疫联合化疗对比传统化疗可显著改善获益

 

 

提高诱导治疗的疗效（减少复发和改善生存），精进外科手术技术（让手术更安全、创伤更小），这是NSCLC围手术期个体化精准治疗的探索方向。在优化个体化精准治疗方面，我们针对以下4个重要议题进行思考和探索。

 

 

为每一位患者寻找最合适的治疗方案，这是开展新辅助治疗的宗旨。我们团队在局部进展期NSCLC患者中开展了基于肿瘤生物学标志物（基因变异、PD-L1表达等）的伞型新辅助治疗临床试验（PURPOSE研究），设置了7个患者队列，同时包括真实世界患者队列作为对照，目前已入组大半的患者。初步研究结果显示，如果能基于肿瘤学标志物选择治疗方式，客观缓解率（ORR）相对于真实世界对照组的数据显著提高（75%vs 41.4%），手术率、R0切除率、微创/肺叶切除的比例也会更高，MPR和pCR数据更优。真实世界诱导治疗的效果取决于是否进行NGS及PD-L1检测，是否根据检测结果选择治疗方式（Wang.Front Oncol.2023.）。

 

以EGFR突变为例，驱动基因阳性患者难以从辅助免疫治疗中获益，患者接受新辅助免疫+化疗的治疗获益不理想，靶向治疗±化疗可能是EGFR突变可切除NSCLC未来探索方向，期待NeoADAURA研究结果的发布。PURPOSE研究结果也提示，靶向诱导的前景可期，携带不同驱动基因突变（EGFR 19del vs 21L858R vs其他罕见突变）的患者之间也存在疗效差异。

 

 

在6项包含新辅助免疫治疗的III期试验（CheckMate 816、AEGEAN、Neotorch、KEYNOTE-671、CheckMate 77T和RATIONALE-315）中，PD-L1表达水平与pCR、部分缓解（PR）率总体呈正相关趋势，PD-L1阳性或表达水平越高，无事件生存（EFS）获益更优。PURPOSE研究发现，免疫联合化疗作为新辅助治疗的新模式并不适合所有的患者，对于PD-L1表达阴性患者的治疗结果并不理想。

 

 

辅助免疫治疗需要生物标志物作为指导。目前的研究发现，无论新辅助是否达到pCR，围术期免疫+化疗均较单纯化疗改善EFS。JAMA Network Open期刊今年3月发布的一项纳入5项临床研究（4项新辅助辅助免疫治疗试验和1项单纯新辅助免疫治疗试验）的Meta分析显示，相比单纯新辅助免疫治疗，在新辅助免疫治疗的基础上加用辅助免疫治疗未能改善EFS（HR=0.90；P=0.59）或OS（HR=1.18；P=0.51），且显著增加不良事件（AE）发生率。PURPOSE研究的一则病例也提示难以依据新辅助免疫治疗是否达到pCR来指导术后辅助治疗。为了筛选能从术后维持免疫治疗中获益的患者，需要采用MRD和ctDNA等标志物对患者预后和治疗效果进行评估。

 

 

III期NSCLC的异质性高，可切除、不可切除的划分还存在争议，治疗模式存在混杂。为了进一步探索这类患者的治疗模式，我们开展了以患者为中心、前瞻性、多中心、开放标签、伞型II期临床试验，纳入III期不可切除的NSCLC患者，基于驱动基因、免疫特征等因素设置研究队列，细分免疫冷肿瘤和热肿瘤，探索新型药物精准治疗的疗效，研究即将启动。

 

以患者为中心、前瞻性、多中心、开放标签、伞型II期临床试验

 

 

II-III期肺癌需要手术为主的综合治疗：个体化精准诊治，而非All-comer人群使用相同的治疗方案。

 

最佳治疗模式需要有效诱导治疗：采用更好的新型药物进行诱导治疗；基于肿瘤生物信息的围术期精确治疗仍需探索。

 

诱导治疗后外科问题：R0切除确保肿瘤学效果；在有效诱导治疗后，实施精细手术提高微创率、缩小切除范围、改善外科结果。