张盼盼 沈琳   北京大学肿瘤医院消化内科

 

　　背景

 

　　神经内分泌肿瘤起源于胚胎的神经内分泌细胞，可发生于全身多种器官和组织，是一组复杂且具有高度异质性的肿瘤。2010年WHO胃肠胰神经内分泌分类将其分为分化好的神经内分泌瘤（NET）和分化差的神经内分泌癌（NEC）。约半数的患者确诊时已为局部晚期或远处转移，难以根治性切除，需药物治疗来延缓疾病进展。然而，NET对传统化疗并不敏感，生长抑素类似物是晚期NET主要的一线药物，但仍无法满足临床治疗需求。mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）成为该领域的重大里程碑。

 

　　随机、国际多中心、双盲、安慰剂对照III期RADIANT-3临床研究中，依维莫司显著延长进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）患者的中位无进展生存期（PFS）11.0 vs. 4.6个月，降低疾病进展风险65%（HR=0.35，P<0.0001），延长中位总生存期（OS）6个月（44 vs. 38个月；HR=0.94，P=0.3）。继而，RADIANT-4国际多中心III期随机对照试验结果表明，在晚期、进展性、无功能胃肠（GI）或肺NET患者中，依维莫司组较安慰剂组延长PFS2.8倍（11.0 vs. 3.9个月），降低疾病进展风险52%（HR=0.48，P<0.00001）。依维莫司的安全性与先前研究中所观察到的一致，最常见不良事件是口腔炎、感染、腹泻、外周性水肿和疲劳。

 

　　基于以上两项大型国际III期随机对照临床研究，依维莫司可用于晚期胰腺、胃肠和肺NET，成为最广谱的神经内分泌肿瘤靶向药物。但是，上述研究人群主要纳入的是西方NET患者，而亚洲人群由于种族差异以及可能的体质差异，在疗效和安全性方面是否与西方高加索人群有差异尚不明确，很有必要进行亚洲（中国大陆、日本、韩国、台湾、泰国）人群的亚组分析，进一步评估与研究总人群相比，依维莫司抗肿瘤作用的有效性，以及相同剂量药物的耐受性和安全性是否存在差异。

 

　　研究方法

 

　　RADIANT-3研究中，晚期、进展性、分化良好（G1/G2）pNET患者随机接受（1∶1）依维莫司（10 mg/d）治疗或安慰剂。

 

　　RADIANT-4研究纳入晚期、进展性、分化良好（G1/G2）、无功能GI或肺NET患者，随机接受（2∶1）依维莫司（10 mg/d）治疗或安慰剂。在此项分析中，GI（胃、结肠、直肠、阑尾、盲肠、回肠、十二指肠、空肠或小肠）和原发不明NET患者被纳入。要求所有患者在随机分组前6个月内有疾病进展证据，治疗直至进展或出现不能耐受的毒性反应，主要终点为PFS，关键的次要终点为OS。

 

　　研究结果

 

　　RADIANT-3研究的410例pNET患者中，依维莫司组207例，安慰剂组203例；69例为亚洲患者（依维莫司组38例，安慰剂组31例）。亚洲pNET患者中，依维莫司组较安慰剂组PFS延长7.7个月（14.09vs. 6.37个月），降低疾病进展风险66%（HR=0.34），图1、图2。最常见的3～4级不良反应为中性粒细胞减少、贫血、口腔炎、糖尿病、白细胞减少、血小板减少。

　　图1. RADIANT-3：依维莫司延长亚洲患者的中位PFS

　　图2. RADIANT-3：亚洲患者靶病灶变化相对于基线的最佳变化（%）

 

　　RADIANT-4研究的302例晚期进展性、无功能GI/肺和原发不明NET患者中，依维莫司组205例，安慰剂组97例；46例为亚洲患者（依维莫司组28例，安慰剂组18例）。亚洲患者亚组中，依维莫司组较安慰剂组PFS显著延长8.1个月（11.2vs. 3.1个月），降低疾病进展风险达82%（HR=0.18），图3、图4。最常见的3～4级不良反应为口腔溃疡和口腔炎。

　　图3. RADIANT-4：依维莫司延长亚洲患者的中位PFS

　　图4. RADIANT-4：亚洲患者靶病灶变化相对于基线的最佳（变化（%）

 

　　两项研究的总体及亚洲患者基线特征见表1，不良事件见表2，生存预后比较见表3。

 

　　结论

 

　　RADIANT-3和RADIANT-4研究的亚洲患者亚组分析显示，依维莫司无论用于胰腺还是胃肠、肺和未知原发灶NET都有明显PFS获益，显著降低疾病进展或死亡风险。亚洲患者发病部位分布与总体人群不同，结肠NET患者更为多见，而小肠NET患者较少，然而对依维莫司治疗反应性无明显差异，提示依维莫司对不同发病部位的胃肠道NET均有疗效。亚洲患者应用依维莫司安全性特征与既往报道基本一致，但是亚洲患者口腔黏膜炎及皮疹的不良反应发生率相对增加，具体原因尚不明确，有待于进一步临床观察和分析。这两个国际著名的临床试验亚组分析表明，依维莫司对于亚洲患者抗肿瘤增殖作用效果明确，临床耐受性良好。