接受他莫昔芬治疗2～3年后的绝经后乳腺癌患者，再接受AI治疗2～3年，延长芳香化酶抑制剂（AIs）辅助治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的益处仍然存在争议。该研究目的是确定在服用他莫昔芬治疗2～3年后，来曲唑治疗5年是否比标准的2～3年更有效。

 

 

在Gruppo Italiano Mammella（GIM）研究是一项前瞻性、开放性、Ⅲ期临床试验，在意大利64家医院内进行。服用他莫昔芬治疗2～3年后无复发的Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者被随机分配（1:1），使用集中的交互式在线系统接受2～3年（对照组）或5年（实验组）来曲唑治疗。主要终点是意向治疗人群的无病生存（DFS），次要终点是总生存率（OS）和安全性。

 

 

 

在2005年8月1日至2010年10月24日期间，共招募了2056名患者。中位随访11.7年（IQR 9.5～13.1）后，对照组1030名患者中有262名（25%）患者发生DFS事件，实验组1026名患者中有212名（21%）患者发生DFS事件。对照组和实验组的12年DFS率分别为62%（57～66）和67%（62～71）（HR 0.78，95%CI：0.65～0.93，P=0.006）。在包括淋巴结状态、肿瘤大小、分级、年龄、激素受体状态、HER2状态、既往化疗和BMI在内的多变量Cox模型中，该效应没有改变（P=0.014）。总体出现263例（13%）死亡，147例在对照组，116例在实验组。12年生存率对照组为84%（82～87），实验组为88%（86～90）（HR 0.77，95%CI：0.60～0.98；P=0.036）。关节痛（31% vs 38%）、肌痛（8% vs 12%）、高血压（1% vs 2%）和骨质疏松症（5% vs 8%）在实验组中显著增加。

 

 

 

在接受他莫昔芬2～3年治疗的绝经后乳腺癌患者中，与来曲唑2～3年的持续治疗时间相比，来曲唑5年的长期治疗带来具有临床意义的DFS和OS的显著改善。

 

 

乳腺癌为全球女性第一高发癌症，绝经后女性为主要的高风险发病人群。激素受体（HR）阳性乳腺癌是乳腺癌中最为常见的亚型之一，诊断5年后比第一个5年内有更高的复发率。他莫昔芬（TAM）5年辅助内分泌治疗可以显著降低HR+早期乳腺癌的复发风险和死亡率，ATLAS和aTTOM试验证实10年TAM辅助治疗对绝经后HR+乳腺癌患者具有长期生存获益。BIG-198，ATAC，TEAM三大临床研究证实芳香化酶抑制剂（AI）5年是绝经后HR+乳腺癌患者辅助内分泌治疗的首选，延长AI内分泌治疗时间，是否对患者带来获益，多项临床研究应运而生，但研究结论存在分歧。

 

GIM研究将完成2～3年辅助TAM治疗的绝经后HR阳性早期乳腺癌患者1:1随机分配，分别接受5年和2～3年来曲唑治疗。该研究共入组2056例患者，主要研究终点为DFS，次要研究终点为总生存率和不良反应。研究结果显示，2～3年他莫昔芬治疗后，序贯来曲唑5年较来曲唑2～3年可降低22%的DFS事件（HR 0.78，0.65～0.93；p=0.006）。该研究结果提示，存在乳腺癌复发风险的患者可考虑使用2～3年他莫昔芬序贯5年AI的治疗方案。

 

与之相同，MA17研究将完成5年（4.5～6年）TAM治疗的绝经后HR+早期乳腺癌患者1:1随机分配，实验组接受5年来曲唑疗，对照组接受5年安慰剂治疗。主要终点是DFS，研究共入组了5187例受试者，中位随访2.4年，来曲唑组和安慰剂组4年DFS分别为93%和87%（HR=0.57，95%CI：0.43～0.75；P=0.00008）。相比较安慰剂组，延长使用5年来曲唑显著改善了患者的DFS。

 

ABCSG 6a研究将完成5年辅助内分泌治疗（TAM或TAM联合阿那曲唑）的绝经后HR阳性早期乳腺癌患者1:1随机分配，接受3年阿那曲唑治疗或者空白随访对照。主要终点是DFS。研究共随机856例患者，中位随访62.3个月，实验组和对照组的5年DFS分别为92.2%和87.8%（HR=0.62 95%CI:0.40～0.96；P=0.031）。相比较对照组，延长使用3年阿那曲唑显著改善了患者的DFS。

 

DATA研究将完成2～3年辅助TAM治疗的绝经后HR阳性早期乳腺癌患者1:1随机分配，分别接受6年和3年阿那曲唑治疗，主要终点是DFS。研究共随机1912例患者，中位随访4年，延长6年组和3年组5年DFS分别为83.1% 和79.4%（HR=0.79 95%CI：0.62-1.02；P=0.066）。亚组分析显示，既往使用过化疗，原发肿瘤体积较大，淋巴结阳性和ER/PR同时阳性的亚组患者可以从6年的延长中获益。

 

AERAS研究延长AI治疗（5年AI后，序贯5年AI或停止用药），结果表明10年AI治疗组DFS获益可达7.5%（91.9% vs. 84.4%，HR=0.548，P=0.004），其中4%的DFS获益来自于降低乳腺癌复发转移风险，而3%的DFS获益主要来自于第二非乳腺癌原发肿瘤的减少。

 

2018 SABCS公布了一项EBCTCG荟萃分析，共纳入了12项随机试验、2万余例患者。结果提示，5年TAM治疗后绝经的HR+早期患者，延长5年AI治疗可降低35%的复发风险；5年TAM序贯AI或5年AI治疗后绝经的HR+早期患者，延长3～5年AI治疗可降低20%的复发风险。延长内分泌治疗与不延长相比，仅能够降低2.5%的乳腺癌复发事件；5～10年的TAM和AI联合或者序贯治疗仅能够降低2.1%的乳腺癌复发事件。

 

与之相反，NSABP B-42 研究将完成5年辅助内分泌治疗（TAM和/或AI）的绝经后HR阳性早期乳腺癌患者1:1随机分配，实验组接受5年来曲唑治疗，对照组接受5年安慰剂治疗，主要终点是DFS。研究共随机3966例患者，7年的随访结果显示，对照组与实验组的DFS无统计学差异（绝对获益为3.4%，HR=0.85，P=0.048）。10年的随访结果显示，NSABP B-42研究整体上延续了获益趋势，10年的DFS绝对获益扩大到4%（76.1% vs 72.1%，HR=0.84；P=0.011），P值达到了统计学差异。亚组分析显示，对于使用过他莫昔芬（7年和10年随访的HR为0.75和0.74）、骨密度较低（HR为0.70和0.69）的人群获益似乎更明显；在临床中对于前期内分泌治疗不够彻底或者远期复发风险较高的患者，是可以进行延长内分泌治疗的。

 

IDEAL研究将完成5年辅助内分泌治疗（TAM和/或AI）的绝经后HR阳性早期乳腺癌患者1:1随机，分别接受2.5年和5年来曲唑治疗，主要终点是DFS，研究共随机1824例患者，中位随访6.6年，延长2.5年组和5年组5年DFS分别为82%和83.4%（HR=0.92 95%CI：0.74～1.16; P=0.048）。相比延长 2.5 年来曲唑治疗，延长5年并未显著改善患者的DFS。亚组分析表明，没有任何一个亚组从5年延长治疗中获益。

 

SALSA研究将已经完成辅助内分泌治疗5年（±12个月）的HR阳性绝经后乳腺癌患者按照1:1随机，分别接受2年或者5年的阿那曲唑治疗。主要研究终点是DFS，次要研究终点包括OS、对侧乳腺癌、第二原发癌和临床骨折发生。研究共入组3484例受试者，结果显示延长2年和5年组的DFS分别为73.6%和73.9%（HR=0.99；95% CI：0.85～1.15；P= 0.90），OS分别为87.5%和87.3%（HR=1.02; 95% CI：0.83～1.25，P=0.90），但5年组的临床骨折发生多于2年组（HR=1.35；95% CI：1.00～1.84）。SALSA研究结果证明，对于已经完成5年辅助内分泌治疗的绝经后乳腺癌患者，进一步延长5年的辅助AI治疗延长相比2年，并没有进一步改善患者的预后。

 

2021年ASCO会议上报道的2篇摘要：乳腺癌指数（BCI）对延长AI治疗获益人群的预测（摘要号：501）、70基因检测（70-MP）预测NSABP B-42研究中LET获益人群的情况（摘要号：502），结果提示淋巴结阳性和TAM续贯来曲唑内分泌治疗的BCI-H/I-High患者延长4年以上AI治疗可显著降低远处复发率；0.000＜MP 评分≤ 0.355组在延长来曲唑治疗后，其DR、DFS和BCFI获益有统计学意义。

 

基于临床研究数据的不断更新，最新中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范推荐：AI（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）从一开始就应用5年，高危复发患者可考虑继续使用AI 3-5年。CSCO乳腺癌指南推荐，对初始辅助AI治疗已满5年且耐受性良好，符合淋巴结阳性、病理组织学分级3级及其他需行复发化疗的危险因素等条件之一，需要考虑延长内分泌治疗，I类推荐为继续AI治疗；NCCN指南推荐：在AI完成5年之后考虑延长AI治疗5年。2021年ASCO指南推荐：对于绝经后乳腺癌患者，已经完成初始AI治疗满5年的，如果满足淋巴结阳性、组织学三级、需要行辅助化疗的危险因素（如Ki67＞30%）三者任一因素，需要延长AI治疗。但是，指南也强调，延长AI使用多久目前还存在争议。

 

AI治疗在改善HR+绝经后乳腺癌预后的同时，不可避免的带来骨质疏松症、骨折、更年期症状、性功能障碍、脱发、关节痛等副反应；延长内分泌治疗依然无法避免内分泌耐药的问题。相信随着多基因检测技术的进步，HR阳性早期乳腺癌AI治疗有效性的多基因预测模型的构建，有助于识别AI内分泌延长治疗的获益人群，为患者提供个体化的诊疗策略。此外，靶向药物的不断兴起，CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-辅助治疗领域的Ⅲ期临床研究的不断探索，内分泌联合靶向药物或许可以减少内分泌治疗耐药，进一步降低HR+早期乳腺癌的复发和死亡风险。

 

 

 

刘新兰教授

 

主任医师 教授 硕士生导师

 

宁夏医科大学总院肿瘤医院内三科副主任

 

宁夏乳腺疾病防治中心副主任，临床医学院诊断学系主任，肿瘤内科学科带头人

 

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员

 

中国老年肿瘤学会分子靶向分会常务委员

 

中国中医药研究促进会乳腺病分会常务委员

 

中国研究型医院医学会精准医院与肿瘤MDT专委会乳腺学组常委

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员

 

宁夏抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员

 

宁夏抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

宁夏抗癌协会常务理事

 

宁夏医学会肿瘤学分会委员

 

宁夏癌痛质量控制中心专家组成员