基于单臂临床研究数据申请药物上市是很多企业惯于采用的研发策略，近期，国家药监局新药审评中心针对单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请发布技术性指导规范(征求意见稿)。
前言：基于单臂临床研究数据申请药物上市是很多企业惯于采用的研发策略，近期，国家药监局新药审评中心针对单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请发布技术性指导规范(征求意见稿)。《肿瘤瞭望》对其中的部分内容进行摘要整理，与读者分享。
一、单臂临床试验有何局限性？
首先，疾病定义和诊断标准可能随着医疗实践的发展而发生变化，因此，单臂临床研究与历史对照数据中患者人群可能存在差异。尤其是随着对疾病认知深入、诊断方法和诊断工具精准度的提升，即使采用相同诊断标准的患者，在疾病状态方面也可能存在不同，这可以造成单臂临床研究入组人群与历史对照人群存在差异。
其次，在临床实践中，有效性评价方法可能发生变化，评估标准的变化可能影响单臂试验结果与历史数据间的可比性。
第三，主要研究终点与最终获益之间的不确定性。在单臂临床研究中，通常采用ORR作为主要研究终点，但是，ORR的升高并不一定与生存获益直接相关或者密切相关；晚期肿瘤患者用药安全性也是影响生存获益的重要因素。在恶性肿瘤性疾病中，OS既是有效性指标，也是反映药物安全性的指标，因此是有效性与安全性叠加的结果。高缓解率是否可以代表或转换为患者的生存获益，存在着不确定性。
最后，在非盲态、无平行对照的情况下的评估，都可能影响单臂临床试验结果的可靠性。
二、何种情况下，考虑基于单臂临床研究批准药物上市？
通常情况下，采用单臂临床研究支持药物上市的关键临床试验，一般适用于以下情况：
首先，研究人群无有效的治疗选择。对于无有效治疗选择的肿瘤（例如晚期难治复发肿瘤、或无标准治疗的肿瘤）患者，由于治疗需求极为急迫，此时可以考虑采用单臂临床研究，使无药可治的晚期恶性肿瘤患者，更早地接受到潜在的有效治疗；
其次，试验药物作用机制明确。机制研究包括对于疾病致病机制和药物作用机制两个方面。当致病机制清晰，药物作用机制也清晰并且与致病原因相匹配时将增强药物疗效的可靠性，降低单臂临床研究结果的不确定性。
第三，适应症外部对照疗效数据清晰。历史对照数据应来自高级别循证医学证据，应具备相近年代、相似疾病背景和足够的样本量等特点。数据可来自单个RCT、系统回顾或Meta分析的结果，应提供分析并阐明历史数据的可靠性。历史对照数据也可以来自于早先获得的真实世界数据，需考虑不同历史时期对疾病的定义、诊断、分类、自然史和可用的治疗手段等对可比性的影响。
第四，试验药物有效性突出。如果早期临床研究数据已经提示试验药物存在非常突出的疗效，并且试验人群是晚期无有效治疗选择的肿瘤患者时，则希望入组的受试者均能接受试验治疗，得到潜在的抗肿瘤治疗机会；此时可不再要求采用安慰剂、最佳支持治疗作为对照，可以采用单臂临床研究。
第五，有可控的安全风险。试验药物早期临床数据应提示其安全性风险可预期、可接受和可控制。早期安全性数据需要能基本表征试验药物的安全性特性。
第六，罕见肿瘤。对于罕见肿瘤有时很难开展RCT研究，此时可考虑采用单臂临床研究作为支持上市的关键研究。罕见肿瘤是一种动态变化的概念。某些肿瘤发病率虽高，但其中具有罕见突变、经治疗后难治复发的人群，则可能是罕见人群。另一方面，随着对肿瘤的认识逐步由组织细胞学向分子学层面发展，伴有特定突变的多个罕见瘤种，又可能共同组合成一组非罕见的、不限瘤种的“泛肿瘤”。
其他问题
关注缓解质量：在对缓解率进行评估时，还需要关注缓解的“质量”，即产生应答的患者是否有望转化为生存获益。包括：缓解深度。例如，在以ORR为主要终点的研究中，关注其中发生完全缓解的比例，或者MRD阴性患者的比例。通常而言，缓解深度越深，代表患者残留的肿瘤负荷越少，生存期延长的可能性越高；还包括缓解长度。单臂研究中，须关注DOR，同时PFS/PFS率、OS/OS率也是重要的支持数据。
对联合用药的考虑：由于在无平行对照的情况下，很难通过单臂临床研究反映联合治疗各个单药对疗效和风险的分别影响，因此，原则上，联合治疗的关键研究不接受单臂试验设计。
关于独立评审委员会的应用：主要研究终点基于肿瘤测量评估(如ORR)时，通常应由独立评审委员会(Independent Review Committee，IRC)进行评估，以确定不存在评估偏倚。IRC可以最大程度地减少在影像学评估和独立裁决过程中出现的偏倚。在开始研究之前，可参考《抗肿瘤药临床试验影像评估程序标准技术指导原则》，制定清晰的章程计划。
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