编者按：第59届美国临床肿瘤学会（ASCO 2023）年会于当地时间2023年6月2日～6日在美国芝加哥召开。ASCO做为肿瘤学领域规模最大、最具影响力的国际性会议，每年都会接收到来自各国肿瘤领域专家学者投稿。本年度会议中，中国医学科学院肿瘤医院马飞教授团队牵头的一项国际多中心研究将在会议期间进行壁报展示（摘要号：3029，题目：A First-in-human，Open Label，Multiple Dose，Dose Escalation Phase I Study to Investigate the Safety，Tolerability，Pharmacokinetics and Antitumor Activity of BB-1701 in Patients with Locally Advanced/Metastatic HER2 Overexpressing Solid Tumors）。《肿瘤瞭望》特邀马飞教授对其内容进行介绍，以传递中国之声。

 

 

 

甲磺酸艾立布林是一种结构修饰的人造软海绵素B类似物，是一种抗肿瘤微管蛋白抑制剂。除了抗有丝分裂活性外，在临床前模型中，艾立布林还能诱导血管重构，抑制癌细胞的迁移和侵袭，并逆转与恶性肿瘤相关的上皮间质转化。目前艾立布林已被批准用于转移性乳腺癌和晚期脂肪肉瘤的治疗。

 

BB-1701是一种抗体-药物偶联物（ADC），由人源化的IgG1κ单克隆抗体（其序列与曲妥珠单抗相同）和艾立布林通过一个组织蛋白酶可切割的缬氨酸-瓜氨酸连接物连接在一起。当BB-1701靶向表达HER2的癌细胞并被内化时，游离的艾立布林被组织蛋白酶B从ADC上切割出来，并对癌细胞产生细胞毒性杀伤作用。表达HER2的癌细胞中释放出来的游离艾立布林还会对邻近肿瘤细胞产生旁观者效应。在此，我们报告BB-1701治疗HER2过表达实体瘤患者的人体Ⅰ期研究的第一部分（剂量递增）研究的初步结果（ClinicalTrials.gov Identifier:NCT 04257110）。

 

 

入组条件：在先前的标准治疗中进展或不耐受的晚期或转移性HER2过表达实体瘤患者。BB-1701每3周（Q3W）静脉注射1次，在第一个21天周期内评估剂量限制性毒性（DLT）。疗效终点按照实体肿瘤应答评价标准（RECIST）1.1版进行评估。起始剂量（0.4 mg/kg）比最大推荐起始剂量高82%，这是根据猴子最高非严重毒性剂量（4 mg/kg）计算的人等效剂量的六分之一。

 

图1.“3+3”设计

 

 

主要及次要研究目标

 

主要研究目标：评价BB-1701每3周静脉输注的安全性和耐受性；确定BB-1701的最大耐受剂量（MTD）和/或推荐的2期剂量（RP2D）。

 

次要研究目标：表征BB-1701的药代动力学；评价BB-1701的免疫原性；初步评价BB-1701的抗肿瘤活性。

 

安全性评估

 

安全性根据不良事件通用术语标准5.0版进行评估。治疗后出现的不良事件（TEAE）被定义为在治疗开始后发生的任何不良事件（AE），或在治疗开始时存在但在治疗开始后恶化的AE，或在治疗前存在已解决但在治疗开始后再次出现的AE。

 

药代动力学评价

 

测定完整ADC（BB-1701）、总抗体和游离艾立布林。在以下时间点采集血液样本进行药代动力学分析：周期1：给药前、输注结束、2小时、4小时、24小时、输注后第4、8、15天；周期3：给药前、输注结束、2小时、输注后第8天。

 

第2～8周期：给药前、第1天输注结束。

 

抗肿瘤活性

 

肿瘤评估按照实体肿瘤反应评估标准（RECIST）1.1版进行。

 

 

1、基线特征

 

共有29名患者参加了剂量递增研究。基线患者人口统计和特征见表1。

 

表1.患者基线特征

 

2、安全性评估

 

最常见的治疗相关不良事件见表2。最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）（≥10%）是周围神经病变（15/29，51.7%）。研究期间未发现间质性肺疾病。9例患者因周围神经病变停止研究治疗。2例患者因住院治疗发生与治疗相关的严重不良事件：周围神经病变。

 

表2.TRAEs发生率≥10%的患者

 

3、药代动力学分析

 

3.1BB-1701（完整ADC）

 

在0.4～2.6 mg/kg Q3W的剂量范围内，BB-1701的血清浓度随时间变化曲线在低剂量水平下显示出轻微的快速清除趋势（表3）。BB-1701的最高血清浓度出现在注射后约0.5～3小时。终末半衰期约为31～80小时。稳态分布体积约为38.6～61.7 ml/kg。

 

表3.BB-1701的药代动力学特征

a：采用非室室分析法计算药代动力学参数；b：中位数（范围）；c：平均值（CV%）。

 

3.2总抗体

 

总抗体的药代动力学谱与BB-1701相似。

 

3.3艾立布林

 

静脉注射BB-1701后，在体循环中发现长时间暴露于艾立布林。多次给药BB-1701后，未发现明显的艾立布林累积。

 

4、抗肿瘤活性

 

在入选的29名患者中，26名患者可评估初步抗肿瘤活性（图2）。在可评估的患者中，13例患者达到部分缓解（PR），11例患者病情稳定（SD）。

 

所有肿瘤的最佳有效率为50.0%（13/26），疾病控制率（DCR）为92.3%（24/26）。

 

本研究纳入的17例乳腺癌患者中，12例达到PR（其中9例确诊PR*），5例发生SD。最佳有效率为70.5%（12/17），DCR为100%（17/17）。

 

本研究纳入的5例胃癌患者均有SD。*PR在随后相隔9周的放射学评估中得到确认。治疗持续时间从3周到66周不等（图3）。

 

图2.病灶直径变化百分比瀑布图

 

图3.治疗持续时间（3周～66周）

 

 

当给药剂量为0.4～2.6 mg/kg的实体瘤患者时，BB-1701耐受性良好。在所有剂量水平下均未观察到DLT。BB-1701的药代动力学谱显示，细胞毒性成分在血液中缓慢释放，使艾立布林能够有效地递送到表达HER2的肿瘤细胞及其邻近细胞。BB-1701在表达HER2的实体瘤中显示出良好的抗肿瘤活性。

 

HER2阳性乳腺癌是一种具有高度表达HER2受体的亚型，通常与较侵袭性的肿瘤生长和不良预后相关。目前，HER2阳性乳腺癌的靶向治疗主要包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼、吡咯替尼、图卡替尼等）及抗体药物偶联物T-DM1及DS-8201等治疗手段。然而，晚期乳腺癌患者常常面临着耐药性的问题，使得多种治疗方法后药物失效，导致无药可用的困境。因此，急需开发更多新药来解决这一挑战。

 

BB-1701作为一种针对HER2阳性乳腺癌的新型治疗方案，具有将药物有效送达到HER2阳性肿瘤细胞并释放的潜力。BB-1701结合了肿瘤细胞表面的特定靶向抗体和细胞毒性药物，通过靶向肿瘤细胞表面的受体进行选择性作用，以提高治疗效果并减少对正常组织的毒性。BB-1701的Ⅰ期临床试验数据显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，具有潜在的临床应用价值。

 

总体来说，BB-1701作为一种新型的抗体药物偶联物治疗方案，为HER2阳性乳腺癌患者提供了希望。通过准确靶向HER2阳性肿瘤细胞并释放细胞毒性药物，BB-1701可能成为改善现有治疗策略的重要补充。然而，进一步的研究和临床实践仍然需要进行，以确定其疗效、安全性和最佳应用方式，并为患者提供更好的治疗选择。

 

▌参考文献

 

1.Jordan MA et al.Mol Cancer Ther.2005;4:1086-1095.

 

2.Dybdal-Hargreaves NF et al.Clin Cancer Res.2015;21:2445-2452.

 

3.Halaven®（eribulin mesylate）[prescribing information].Woodcliff Lake，NJ:Eisai Inc;2017.