由中国癌症基金会主办的第十七届中国肿瘤内科大会于2023年7月15日在北京人卫酒店召开。本届大会以临床实践应用为导向，聚焦精准医学前沿资讯，打造了一场具有影响力的精彩肿瘤内科盛宴。国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院邢镨元教授在本次会议做学术报告《EGFR突变晚期NSCLC二线以后治疗》。本文简要介绍这项报告的主要内容，以飨读者。
由中国癌症基金会主办的第十七届中国肿瘤内科大会于2023年7月15日在北京人卫酒店召开。本届大会以临床实践应用为导向，聚焦精准医学前沿资讯，打造了一场具有影响力的精彩肿瘤内科盛宴。国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院邢镨元教授在本次会议做学术报告《EGFR突变晚期NSCLC二线以后治疗》。本文简要介绍这项报告的主要内容，以飨读者。
虽然EGFR-TKIs是EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线标准治疗，但NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗后，不可避免出现耐药。为了探索TKI耐药后的治疗策略，研究人员探索了肿瘤免疫治疗（Immuno-Oncology，IO）联合化疗、新型EGFR-TKI、以EGFR-TKI为基础的联合治疗以及新型ADC在TKI耐药患者中的作用。
免疫联合治疗
随机、III期KEYNOTE-789试验纳入了接受第一代或第二代EGFR-TKI治疗且无T790M突变，或者接受过第一代或第二代EGFR-TKI治疗且有T790M突变、奥希替尼治疗失败，奥希替尼作为一线治疗失败（无论T790M状态）的转移性非鳞状EGFR突变NSCLC患者，随机分配接受铂类-培美曲塞的标准化疗，或化疗加PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗。
2023 ASCO年会展示的KEYNOTE-789试验结果显示（摘要号LBA9000），在EGFR-TKIs耐药、EGFR突变型转移性非鳞状NSCLC患者中，化疗加用帕博利珠单抗无显著疗效获益，未能改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。联合组和化疗组的中位PFS分别为5.6个月 vs 5.5个月（HR=0.80；P=0.0122）；中位OS分别为15.9个月 vs 14.7个月（HR=0.84；P=0.0362）。OS亚组分析与总体人群趋势一致。无论既往是否使用过奥希替尼及奥希替尼治疗线数、无论PD-L1表达水平，均未观察到OS获益。
KEYNOTE-789试验显示，IO+化疗模式对比化疗未能改善EGFR-TKI耐药后患者的PFS与OS。CheckMate 722和ORIENT-31等研究表明，IO+化疗+抗血管模式对比化疗PFS有获益，但OS未获益。
EGFR-TKI新药
回顾性研究显示，EGFR敏感突变在部分EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变型NSCLC中持续存在。研究新的高效EGFR-TKI、以EGFR-TKI为基础的联合治疗（包括EGFR-TKI联合化疗、EGFR-TKI联合抗VEGF等）或是重要探索方向。
舒沃替尼是一款不可逆的，针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR-TKI。2023 ASCO发布的“悟空1 A部分”（WU-KONG1 Part A，全球I期研究）、“悟空2”（WU-KONG2，中国I期研究）和“悟空15”（WU-KONG15）三项研究汇总分析显示，舒沃替尼单药（剂量：50mg~400mg QD）在敏感突变多线治疗后的耐药患者中显示出抗肿瘤疗效，客观缓解率（ORR）达27%，中位PFS达到5.8个月。无论T790M突变状态，均观察到肿瘤缓解。中位缓解持续时间（DoR）为6.5个月，最长治疗持续时间＞40个月（摘要#9103）。以舒沃替尼为基础的多种联合模式正在探索中。
以EGFR-TKI为基础的联合治疗
EGFR-TKI+化疗治疗TKI耐药患者的国际多中心III期COMPEL研究（NCT04765059）正在进行，COMPEL在经奥希替尼一线治疗后出现非CNS进展后的EGFR敏感突变型晚期NSCLC患者中，评估奥希替尼+化疗对比化疗联合安慰剂的疗效和安全性（2021 WCLC. P47.11）。
MET扩增是EGFR突变的NSCLC患者常见的获得性耐药机制之一。INSIGHT2纳入了一线奥希替尼治疗后进展的MET扩增的EGFR突变晚期NSCLC患者，接受MET抑制剂Tepotinib（特泊替尼）+奥希替尼或Tepotinib单药治疗。2023 ASCO报道的INSIGHT2研究结果显示，针对EGFR突变后存在MET扩增的人群，Tepotinib联合奥希替尼显示初步疗效，ORR为43.9%，DoR为9.7个月，PFS为5.4个月，未发现新的安全性信号（摘要#9021）。
谷美替尼是一种国产口服强效、高选择性小分子MET抑制剂。Ⅰb/Ⅱ期临床研究SCC244-203纳入组织学证实的局部晚期（ⅢB/ⅢC期）不能接受治愈性手术或放疗或转移性（Ⅳ期）NSCLC患者，要求既往接受EGFR-TKI单药治疗和存在MET扩增。Ⅰb期阶段纳入30例患者，2022 ESMO-Asia发布了中位随访11.8个月的数据，ORR为60%，谷美替尼联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药MET扩增患者疗效确切（摘要#607）。
新型ADC治疗
抗体药物偶联物（ADC）是近年来抗肿瘤治疗的明星药物。TROP-2（人滋养细胞表面抗原2）是抗肿瘤研发的新兴靶点，在NSCLC中表达比例很高。在今年ASCO年会上，TROP-2 ADC药物SKB264单药（5mg/kg， Q2W）用于经治局部晚期或转移性NSCLC患者的Ⅱ期拓展研究数据以壁报形式公布。SKB264针对EGFR-TKI耐药的人群有效率达到60%（12/20），中位DoR为9.3个月，DoR与Dato-Dxd的数据相当。治疗相关不良反应（TRAEs）主要是血液学毒性（摘要号9114）。
HER3在多种肿瘤中过表达且与不良预后相关。BL-B01D1是靶向EGFR/HER3双靶点的双特异性ADC。2023 ASCO发布的BL-B01D1用于局部晚期或转移性实体瘤患者的首次人体I期研究结果显示，BL-B01D1针对EGFR-TKI耐药的人群有效率达到63.2%（摘要#3001）。基于良好的初步抗肿瘤活性，该药物针对敏感突变耐药患者的III期研究正在准备中。
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