从ENZA研究看雄激素受体之于三阴性乳腺癌的意义

　　本次ASCO上有很多场讲座都围绕三阴乳腺癌展开了讨论，其中有三场都与雄激素受体（AR）在三阴性乳腺癌中的作用有关，其中ENZA研究非常值得一提，它是在2013年的TBCRC 011研究上的进一步深化。

　　2011年在J Clin Invest杂志上发表的一篇文章指出，根据基因的不同表达情况，TNBC可分为七大亚类。其中Luminal AR亚类，不表现为TNBC传统常见的基底样型，而是表达Luminal型上皮的细胞特征、并且AR阳性。这一亚类TNBC可能通过AR通路激活肿瘤生长，故AR有可能成为其治疗靶点。2013年Clin Cancer Research杂志上发表了TBCRC 011研究的结果。研究者使用比卡鲁胺治疗AR阳性的TNBC患者，不过该研究病例数较少，最后仅有26例进入有效性分析，5例患者获得部分缓解，有效率为19%。

　　在本届ASCO上公布的ENZA研究中，研究者使用了更强效的口服AR拮抗剂恩杂鲁胺—该药于2012年获得FDA批准，用于治疗去势抵抗的前列腺癌，疗效显著优于比卡鲁胺，两项关键试验显示，恩杂鲁胺与比卡鲁胺相比，能使去势抵抗的前列腺癌PFS延长3~4倍。ENZA研究的意向性治疗患者共有118例，75%为AR阳性（89例），其中有基线后评估的75例患者进入了最后的研究分析。结果显示，16周的临床获益率（CBR，包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定）为35%、24周的CBR为29%。2例患者获得完全缓解，5例患者获得部分缓解。尽管这个数值不高，但治疗有效的患者可维持长时间有效。整体上药物的副作用很小，最常见的3级以上的副作用为疲劳，发生率也仅为5%。

　　此外，在ENZA研究中，研究者还对相关生物标志物进行了检测和分析，发现一个雄激素驱动基因标签（PREDICT AR），携带这个标签的患者对治疗的反应较好。在接受恩杂鲁胺一线、二线治疗的患者中，该标签阳性患者的PFS为9.3个月，其预测价值优于AR的免疫组化。刘强教授认为这是很重要的实验结果，这项研究告诉我们对于AR阳性的TNBC，阻断AR通路可能是有效而安全的选择，而AR免疫组化不一定是区分其获益与否最合适的生物标志物。然而该标签还需进一步独立验证，而且AR免疫组化也没有统一的抗体和检测方法，导致三阴乳腺癌中AR阳性患者的比例在不同研究间差异过大（10%~75%），是这方面研究需要解决的问题。联想到去年的POEMS研究中卵巢抑制意外延长了TNBC患者的生存，TNBC可能对某些内分泌治疗手段有效，值得进一步研究。

　　雌激素受体β在内分泌治疗中的意义

　　刘强教授团队被本届ASCO收录的摘要是一项荟萃分析，分析ER-β高表达与患者生存预后的关系。

　　目前临床上经常检测的、也是内分泌治疗的主要靶标雌激素受体（ER），指的是ER-α。其实ER包括ER-α和ER-β两个亚型，而ER-β又可细分为ER-β1~ER-β5五个亚型。临床上主要根据ER-α来决定患者是否需要内分泌治疗。ER-β虽然也是雌激素受体，但其在乳腺癌发生发展和转归中的意义一直不明。这也是刘强教授进行该项研究的主要原因。这项分析纳入了15项研究，包括了3897例有ER-β1和1505例有ER-β2资料的乳腺癌患者。高表达ER-β1蛋白的患者5年总生存和无病生存均明显较高，而高表达ER-β2蛋白的患者5年无病生存亦明显较好。更重要的是，ER-β1的预后指导意义适用于ER-α阳性或阴性患者。换言之，只要ER-β高表达，无论ER-α是否阳性，患者的预后都比较好，这意味着，ER-β本身是乳腺癌预后较好的指标。但ER-β是否是内分泌治疗的靶标，由于目前没有前瞻性的对照研究，还不能定论。但至少对于接受三苯氧胺和芳香化酶抑制剂治疗的ER-α阳性患者，ER-β越高，患者的预后也越好。刘强教授表示，这样就不像有些研究所认为的，ER-β是一个“好”分子，抑制它可能会起到不好的作用——“目前我们没有发现这样的证据。”