三阴性乳腺癌（TNBC）侵袭性强、易转移、预后极差，可谓乳腺癌中最“毒”的一种亚型，临床治疗存在诸多挑战。近日召开的2024京城肿瘤论坛暨中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组年会中，复旦大学附属肿瘤医院的王中华教授详细剖析了TNBC治疗新进展，指出当前化疗仍是TNBC系统治疗的基石，但存在易耐药、疗效和不良反应不够理想等局限。靶向和免疫治疗TNBC获益人群虽然有限，但复旦四分型（FUSCC-TNBC）的构建将引领TNBC精准治疗发展。同时，以戈沙妥珠单抗（SG）为代表的Trop-2抗体偶联药物（ADC）以其所取得的疗效和安全性、广泛的适用性、无需基因检测即可应用的便利性，为TNBC患者带来更多希望。
编者按：三阴性乳腺癌（TNBC）侵袭性强、易转移、预后极差，可谓乳腺癌中最“毒”的一种亚型，临床治疗存在诸多挑战。近日召开的2024京城肿瘤论坛暨中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组年会中，复旦大学附属肿瘤医院的王中华教授详细剖析了TNBC治疗新进展，指出当前化疗仍是TNBC系统治疗的基石，但存在易耐药、疗效和不良反应不够理想等局限。靶向和免疫治疗TNBC获益人群虽然有限，但复旦四分型（FUSCC-TNBC）的构建将引领TNBC精准治疗发展。同时，以戈沙妥珠单抗（SG）为代表的Trop-2抗体偶联药物（ADC）以其所取得的疗效和安全性、广泛的适用性、无需基因检测即可应用的便利性，为TNBC患者带来更多希望。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心最新统计数据显示，中国年新发乳腺癌病例35.72万，居女性新发恶性肿瘤第二位[1]。TNBC约占乳腺癌的15-20%[2]，是预后最差的亚型[3]。晚期TNBC患者5年生存率仅12.2%[4]，是其5年生存率最低的疾病阶段[5]。随着临床对TNBC的认识加深，靶向、免疫、ADC的不断发展，晚期TNBC的治疗从化疗时代走过靶向免疫时代，正式进入ADC时代，其治疗策略逐渐实现现代化。
图1 TNBC治疗策略逐渐实现现代化
传统化疗时代
疗效欠佳易耐药，亟待更多突破
传统化疗是晚期TNBC的治疗基石之一，《NCCN指南2023v4》推荐首选序贯单药化疗，对于内脏危象患者，则推荐联合化疗[6]。一线化疗客观缓解率（ORR）约为40-60%、无进展生存期（PFS）约为5-7个月；总生存期（OS）约为12-18个月；但二线及其后治疗效果不尽人意，PFS仅1-3个月，OS仅约8个月。
图2传统化疗后线疗效不尽人意
晚期TNBC化疗易耐药且疗效有限，且不良反应范围广，可导致胃肠道反应、骨髓抑制、心脏毒性等，≥3级不良事件发生率高，并呈现剂量依赖性。与此同时，新型化疗药物的毒副作用（如外周神经毒性）也需额外关注。因此，临床亟待更优的治疗方案出现。
靶向＆免疫时代
获益人群局限，亟需深入探索
靶向、免疫治疗的应用基于生物标志物的探索与发展，目前主要用于临床的方案为PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂，临床应用存在局限。TNBC患者中gBRCA1/2突变的仅约11%，应用PARP抑制剂虽能取得PFS获益，且未见OS获益[7]。而不同免疫治疗在晚期TNBC应用的疗效结果迥异，可取得获益CPS≥10人群也仅占TNBC的38%[8，9]。KEYNOTE-355研究显示，帕博利珠单抗+化疗较化疗在CPS≥10人群mPFS（9.7个月vs 5.6个月）及mOS（23.0个月vs 16.1个月）的双重获益，但未在国内获批[10]。TORCHLIGHT研究显示，特瑞普利单抗+白蛋白紫杉醇较化疗在CPS≥1人群同样取得了mPFS（8.4个月vs 6.9个月）的延长[11]。
为深入剖析TNBC的生物学特征，对于TNBC进一步的分子分型在不断发展，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队于2016年提出了著名的中国复旦四分型（FUSCC-TNBC），包括基底样免疫抑制型（BLIS）、免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、间质型（MES）。
图3 TNBC的不同分子分型模型
基于复旦四分型亚组的FUTURE伞式研究为针对该分型的精准治疗奠定了基础。FUTURE-SUPER研究进一步针对TNBC复旦四分型采取一线精准治疗，结果显示复旦四分型各亚组的mPFS精准治疗均较标准治疗取得显著获益，疾病进展风险降低一倍以上，ORR也获益更多（80%vs 44.8%），且治疗相关不良事件为1或2级，未见治疗相关死亡事件[12]。从而为TNBC的进一步细分带来了突破，并获得了《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(CBCS指南)2020年精要版》的推荐。
图4 FUTURE-SUPER研究：基于复旦分型的精准治疗的获益
ADC时代
SG不断突破，引领TNBC治疗新航向
Trop-2是具有调节细胞生长与增殖功能的跨膜蛋白，在多种实体瘤中广泛表达，甚至96%的TNBC均存在TNBC高表达。由于Trop-2在肿瘤细胞表达水平是正常细胞高2-10倍，具有强内吞特性，故是ADC的理想靶点[13]。
SG作为全球首个且唯一获批用于治疗不可切除的局部晚期或转移性TNBC的Trop-2 ADC，可精准靶向Trop-2受体，可裂解的连接子可在肿瘤微环境和肿瘤细胞中裂解释放细胞毒载荷，发挥双重旁观者效应，进一步提升抗肿瘤活性[14]。
图5戈沙妥珠单抗的作用机理
SG在ASCENT研究和EVER-132-001研究的二线亚组数据、最新真实世界研究、荟萃分析等循证医学证据逐步夯实了戈沙妥珠单抗的二线治疗地位。ASCENT二线亚组分析显示，SG较TPC可取得ORR（30%vs 3%）、mPFS（5.7个月vs 1.5个月，HR 0.41）及mOS（10.9个月vs4.9个月，HR 0.51）的获益。我国开展的EVER-132-001验证性IIb期研究显示，二线及以上应用SGmPFS为5.6个月，mOS为14.7个月，与全球数据一致。
美国真实世界研究显示接受SG二线治疗的TNBC患者比例约为34%，且呈现扩大态势，并取得了13.9个月的mOS，即便是存在脑转移人群，mOS也可达到10.0个月[15]。德国真实世界研究中SG二线治疗TNBC mOS可达13.1个月[16]。荟萃分析显示，在TNBC的二线治疗中，相较于其他化疗、靶向、ADC药物，SG的疗效获益稳居首位，是二线的优选治疗方案[17]。
图6荟萃分析显示SG为二线优选方案
此外，对于HER2低表达的TNBC患者，ASCENT亚组分析已证实SG在不同HER2表达水平患者人群中均有获益[18]。虽然德曲妥珠单抗（T-DXd）在DB-04研究中显示了对mTNBC的疗效，但TNBC患者不足60例，样本量较小，且存在间质性肺炎的不良事件，故临床应用仍待进一步确证[19]。2023年一项回顾性研究显示，对于HER2低表达晚期乳腺癌，SG→T-DXd vs T-DXd→SG的mPFS为5.5个月vs 2.4个月；mOS为NE vs 13.9个月，显示了优先选择SG可能具有更好的疗效趋势[20]。
基于上述循证，国内外指南均优先推荐SG用于TNBC的二线治疗，且应用线序早于T-Dxd[6，21，22]。
图7国内外指南均优先推荐戈沙妥珠单抗用于TNBC二线治疗
王中华教授强调：“在SG的临床探索中，ASCENT试验在后线已经证明了SG的疗效达到晚期一线的治疗预期，相信在未来的晚期一线临床试验中，SG也会取得值得肯定的结果。”未来，ADC将继续深入布局TNBC的治疗策略，逐步从单药走向联合，从后线走向前线。如Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA研究(NCT03742102)中，Trop-2 ADC Dato-DXd联合度伐利尤单抗一线治疗TNBC取得了79%的ORR和13.8个月的mPFS，且无论PD-L1是否阳性均有效，初步证实了ADC联合免疫治疗的可行性[23]；III期ASCENT-03、04研究也在探索SG±帕博利珠单抗一线治疗TNBC；ASCENT-05研究、NeoSTAR研究等则标志着ADC药物从晚期走向早期，在TNBC领域展开全面布局。
图8以SG为代表的ADC药物全面布局TNBC
王中华教授对TNBC治疗的未来发展提出期望，指出：“未来，期待针对TNBC的研究取得更多喜人的新突破，以进一步拓宽TNBC精准治疗领域，完善针对不同人群的治疗策略，丰富患者的治疗选择，为患者带来更多获益。”
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王中华教授
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任
主任医师，硕士生导师
中国女医师协会乳腺专业委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常务委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
上海市女医师协会医学科普专委会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员
中国老年肿瘤专业委员会乳腺癌分委会常务委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会委员
上海市抗癌协会实体肿瘤聚焦诊疗专业委员会委员
CN-TRO-0163
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