根据2023美国癌症研究协会（AACR）年会展示的1a/1b期LOXO-RAS-20001研究（NCT04956640）剂量递增和扩展部分队列的结果，KRAS G12C抑制剂LY3537982在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和其他实体瘤患者中显示出临床疗效。

 

 

这是一项LY3537982治疗KRAS G12C突变局部晚期/转移性实体瘤患者的I期研究（NCT04956640），要求患者的ECOG PS 0-1，携带RECIST v1.1标准可测量病灶，主要目的是根据RECIST v1.1确定LY3537982的II期研究推荐剂量（RP2D）、安全性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。本试验剂量递增部分将患者分入4种LY3537982剂量组：50 mg（n=18）、100 mg（n=55）、150 mg（n=37）或200 mg（n=13），每日两次。剂量扩展队列包括LY3537982与帕博利珠单抗（NSCLC）和西妥昔单抗（CRC）联合治疗。

 

研究设计

 

 

在肿瘤缓解率方面：75例KRAS G12C突变肿瘤患者可进行评估，①在既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者中，不同剂量组的总体缓解率（ORR）为38%（n=3/8）；②对于既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者，ORR为7%（n=1/14）；③在CRC（n=20）、胰腺癌（n=12）或其他肿瘤类型（n=21）患者中，ORR分别为10%、42%和52%。

 

在疾病控制率方面：①KRAS G12C抑制剂初治NSCLC患者的疾病控制率（DCR）为88%；①既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者DCR为64%；③CRC、胰腺癌和其他癌症患者的DCR分别为90%、92%和95%。

 

至缓解的中位时间为1.4个月，中位随访4.2个月时，73%的疾病缓解仍在持续。

 

LY3537982单药的疗效

 

纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心Yonina R.Murciano-Goroff在2023年AACR年会上介绍了该数据，他说：“LY3537982单药治疗在所有剂量组和多种肿瘤类型中显示出初步疗效。为了在临床中最大化KRAS G12C抑制剂的潜力，需要考虑联合策略，包括联合方案在NSCLC一线治疗的探索。但以往的KRAS G12C抑制剂在与抗PD-(L)1药物联合应用时因为毒性面临挑战，而LY3537982是一种新型的、有效的、口服的、高度选择性的KRAS G12C抑制剂，具有独特的药理学性质，旨在以较低的绝对暴露量实现较高的靶点占有率（target occupancy）。这在安全性方面很有意义，如果LY3537982能以更低剂量给药，治疗方案可能会更安全，促进联合用药的研究。"

 

队列B4包括接受LY3537982+帕博利珠单抗治疗的NSCLC患者：①可评估的9例KRAS G12C抑制剂初治患者的ORR为78%（7/9），7例缓解者均达到部分缓解（PR），其余2例患者疾病稳定（SD），DCR为100%；②4例KRAS G12C抑制剂经治患者的ORR为25%（1/4），其中1例患者达到PR，2例患者报告疾病稳定，DCR为75%。进行分析时，该队列中所有8名应答者的治疗仍在进行中。至缓解的中位时间为1.4个月。

 

LY3537982+帕博利珠单抗的疗效和治疗持续时间

 

 

队列C2中接受LY3537982+西妥昔单抗治疗的11例CRC患者可评估：ORR为45%（5/11），5例患者达到PR，6例患者的最佳应答是疾病稳定，DCR为100%。至2023年1月3日数据截止时，所有11例患者仍在接受治疗。至缓解的中位时间为1.3个月。可评估患者定义为接受了至少1次基线后应答评估，或者在基线后评估前已停止治疗的患者。

 

LY3537982+西妥昔单抗治疗CRC患者的疗效和治疗持续时间

 

 

LY3537982单药：未观察到剂量限制性毒性（DLT）。在所有剂量水平组，任何级别的治疗中发生的不良事件（TEAE）包括腹泻（36%）、疲劳（17%）、便秘（16%）、恶心（16%）和天冬氨酸转氨酶升高（AST；12%），大多是1级事件，以上几种TEAE分别有6%、2%、1%、1%和1%为2级；1例3级AST和1例4级腹泻归因于CT扫描中的造影剂不耐受。任何级别的治疗相关AE（TRAES）如下：腹泻（25%）、疲劳（8%）、便秘（5%）、恶心（10%）和AST升高（7%）。Murciano-Goroff说：“总的来说，LY3537982单药治疗可耐受，由于药物相关的不良事件（AE）而减量或永久停药的情况很少发生（各有1例）。有趣的是，在单药治疗队列中有7例患者之前接受KRAS G12C抑制剂治疗因毒性停药，在本试验中只发生≤2级TEAE，至数据截止时，所有7例患者仍在接受治疗。”

 

LY3537982单药治疗的安全性

 

LY3537982联合帕博利珠单抗：中位治疗时间为2.5个月（范围，0.2-6个月），各剂量组中未观察到DLT。LY3537982剂量包括50 mg（n=4）、100 mg（n=6）和150 mg（n=6）三种。50 mg和100 mg剂量组没有一例患者报告剂量降低，50 mg剂量组有1例患者因TRAE而停药。在50 mg和100 mg剂量的合并分析（n=10）中，最常见的任何级别TEAE为腹泻（30%）、恶心（20%）、呕吐（20%）、关节痛（10%）、低镁血症（10%）和瘙痒（10%），1起3级腹泻事件；而最常见任何级别TRAE均为腹泻（30%）、恶心（10%）、关节痛（10%）和瘙痒（10%）。Murciano-Goroff认为：“采用50 mg和100 mg剂量LY3537982联合帕博利珠单抗治疗NSCLC，免疫相关不良反应发生率较低，包括肝脏安全性良好。”

 

LY3537982联合帕博利珠单抗的安全性

 

LY3537982联合西妥昔单抗：LY3537982剂量为100 mg或150 mg，100 mg剂量组有1例DLT事件为3级丙氨酸转氨酶（ALT）/天冬氨酸转氨酶（AST）升高，1例患者报告因TEAE减量。在100 mg和150 mg剂量组，最常见任何级别TEAE分别是痤疮样皮炎（39%和71%）、腹泻（23%和43%）、头痛（31%和29%）、皮肤干燥（39%和不适用[NA]）、疲劳（23%和29%）、呕吐（23%和29%）、AST升高（23%和14%）、恶心（23%和14%）、ALT升高（23%和NA）、血肌酸磷酸激酶增加（15%和14%）、低钾血症（15%和14%）、低镁血症（15%和14%）、瘙痒（15%和14%）和发热（8%和29%）。≥3级TEAE包括100 mg剂量组的腹泻（8%）和ALT升高（8%）；任何级别TRAE为痤疮样皮炎（39%和43%）、腹泻（15%和29%）、头痛（31%和14%）、皮肤干燥（39%和NA）、疲劳（8%和14%）、呕吐（8%和14%）、AST升高（23%和14%）、恶心（8%和NA）、ALT升高（23%和NA）、血肌酸磷酸激酶升高（8%和14%）、低钾血症（8%和NA）、低镁血症（15%和14%）、瘙痒（15%和14%）和发热（8%和14%）。≥3级TRAE包括100 mg剂量组的腹泻（8%）和ALT升高（8%）。

 

LY3537982联合西妥昔单抗的安全性

 

参考文献

 

1.Murciano-Goroff YR，Heist RS，Kuboki Y，et al.A first-in-human phase 1 study of LY3537982，a highly selective and potent KRAS G12C inhibitor in patients with KRAS G12C-mutant advanced solid tumors.Cancer Res.2023;83（suppl 8）:CT028.doi:10.1158/1538-7445.AM2023-CT028